專利名稱：一種伊馬替尼的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥品制備技術領域，特別是涉及一種伊馬替尼的合成方法。
背景技術：
伊馬替尼是用于制備甲磺酸伊馬替尼的前體，其是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，臨床上用于治療各種腫瘤，尤其用于治療慢性骨髓細胞白血病(CML)，最初由瑞士諾華(Novartis)公司研制成功，并于2001年獲得FDA批準上市。2002年2月，F(xiàn)DA又批準該藥作為治療胃腸道間質腫瘤的藥物。該藥的化學名稱為4-[(4-甲基-l-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺。 關于伊馬替尼的合成方法有過很多報道，比如EP0564409 (US5521184)、US2006/0149061， US20060223817， W02003/066613， US2004/0248918， W02004/074502，W02004/0108699, W02008/051597, CN1077713, CN1900073, CN101016293等專利，總結起來主要有以下四種 其中第一種方法是用4-(4_甲基哌嗪基-l-亞甲基)-苯甲酸甲酯或苯甲酰氯和3-硝基-4-甲基苯胺反應而得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基_1_甲基)-苯甲酰胺，隨后還原得到N-(3-氨基-4甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-亞甲基)苯甲酰胺，之后再和單氰胺在正丁醇的濃鹽酸溶液中反應得到^(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-亞甲基)苯甲酰胺，最后再和3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶反應得到伊馬替尼(V)，上述反應的反應式見

圖1。 第二種方法是在硝酸的乙醇溶液中使2-氨基-4-硝基甲苯和單氰胺反應而得到2-甲基-5-硝基苯基胍，然后將產物和3- (3- 二甲氨基烯丙?；?吡啶反應而得到N- (2-甲基-5-硝基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基胺，再和4- (4-甲基-哌嗪基甲基)苯甲酰氯反應得到伊馬替尼(V)，上述反應的反應式見圖2。 第三種方法是以3-溴-4_甲基-4_甲基苯胺和4-(4_甲基哌嗪基甲基)苯甲酸甲酯為原料和苯甲酰氯反應而得到^(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰胺，再與4-(3-吡啶基)-2嘧啶基胺(通過3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶和單氰胺反應而得到伊馬替尼(V)。也可以3-硝基-4-甲基-4-甲基苯胺和4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酸甲酯或苯甲酰氯進行反應而得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰胺，還原后得到^(3-氨基基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰胺，再和4-(3-吡啶基)-2嘧啶基氯反應而得到伊馬替尼(V)，上述反應的反應式見圖3。
第四種方法是將N_(3-硝基苯基)-4-(3_吡啶基)_2-嘧啶胺用氯化錫還原而得到N- (3-氨基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-嘧啶胺，接著再與4-氯甲基苯甲酰氯反應，最后與N-甲基哌嗪生成伊馬替尼(V)，上述反應的反應式見圖4。 但是，上述四種合成方法均存在原料價格貴、部分原料毒性較大、反應步驟長、反應條件苛刻等缺點，因此不適于工業(yè)化生產。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種原料價格低、反應步驟短且反應條件溫和的伊馬替尼的合成方法。 為了達到上述目的，本發(fā)明提供的伊馬替尼的合成方法包括按順序進行的下列步驟 1)在有機溶劑中，4-羥甲基^-[4_甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺與單氰胺反應而得到中間體4-羥甲基^-(3-胍基-4_甲基苯基)苯甲酰胺(II);
2)在有機溶劑中，將中間體4-羥甲基-^(3-胍基-4_甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3- (3- 二甲氨基烯丙酰基)妣啶反應而得到中間體4-羥甲基-N- [4-甲基-3- [ [4- (3-妣啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III); 3)然后將中間體4-羥甲基-^[4_甲基-3-[[4-(3-妣啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)與取代苯磺酰氯在有機溶劑中反應而得到中間體4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV);
4)最后在有機溶劑中將中間體4-[4_取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)與單甲基哌嗪反應即可得到伊馬替尼(V)。上述反應過程見圖5。 所述的步驟1)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和異戊醇中的一種；4-羥甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺和單氰胺的摩爾比為l : 1 10;反應溫度在50 15(TC之間；反應時間為10 40小時。 所述的步驟2)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇的異戊醇中的一種；4-羥甲基^-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶的摩爾比為1 : 0. 8 1. 5 ;反應溫度在50 15(TC之間，反應時間為10 40小時。
所述的步驟3)中的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷和四氫呋喃中的一種；4-羥甲基_^[4_甲基_3_[[4_(3_吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)和取代苯磺
酰氯的摩爾比為l : 0. 8 2. 0 ;反應溫度在-20 8(TC之間，反應時間為1 40小時；取代苯磺酰氯或中間體(IV)中的取代基R為甲基、苯基、對甲苯基、4-氯苯基，2，5-二氯苯基或4-硝基苯基中的一種。 所述的步驟4)中的有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、三氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇和丙醇中的一種；4_[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)和單甲基哌嗪的摩爾比為1 : 1.0 4. 0 ;反應在40 15(TC下進行的；反應時間為5 50小時。
所述的步驟4)中還加入有作為縛酸劑的4- 二甲氨基吡啶和三乙胺。
本發(fā)明提供的伊馬替尼的合成方法是以4-羥甲基^-[4_甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺為原料，在有機溶劑中與單氰胺反應而得到中間體4-羥甲基_N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)，中間體(II)和3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶縮合而得到中間體(III)，中間體(III)和取代苯磺酰氯反應而得到中間體(IV)，最后中間體(IV)與甲基哌嗪反應得到伊馬替尼(V)。該方法具有工藝簡單、條件溫和、產品純度高、收率高、成本較低、利于工業(yè)化生產等優(yōu)點。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明提供的伊馬替尼的合成方法進行詳細說明。
實施例1 4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)的制備
在25ml四口瓶中加入O. 8g(2. 44mmol)4-羥甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺，然后加入8ml正丁醇，攪拌下升溫至回流，滴加O. 62g濃鹽酸，再加入1. 8g(21. 4mmo1)單氰胺的水溶液(50%濃度)，反應過夜后，加入氫氧化鈉調至堿性后過濾，脫去濾液中溶劑，柱層析，干燥后得到0. 66g淺黃色固體。收率為70. 2% 。 4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)的制備 在25ml四口瓶中加入15ml異丙醇、0. 7g(2. 13mmo1) 4_羥甲基_N_ (3-胍基_4_甲基苯基)苯甲酰胺和O. 38g(2. 13mmol)3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶，攪拌下升溫至回流過夜后，降溫析晶得到亮黃色固體0. 50g，收率為60. 5% 。 4- [ (4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N- [4-甲基_3_ [ [4- (3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)的制備 在25ml四口瓶中加入0. 54g (1. 31mmo1) 4_羥甲基_N_[4-甲基_3_[ [4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，5ml三氯甲烷，0.02g 4-二甲氨基吡啶和0. 172g三乙胺，攪拌溶解后，降溫到OtV瞎慢加入0. 29g(l. 31rnmo1)對硝基苯磺酰氯，加完后保溫5小時，反應完全，加入3. 24ml鹽酸(1N)，分液，水洗，干燥后脫去溶劑，得到黃色油狀物0. 71g，收率為90%。
伊馬替尼的制備在25ml圓底燒瓶中加入0. 22g(2. 2mmo1)單甲基哌嗪和5ml三氯甲烷，再加入O. 585g的碳酸鉀溶液(30% )，再加入O. 76g(1.27mmol)4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，攪拌回流15小時后，加入適量水分液，有機相脫去溶劑后，柱層析后，干燥得到0. 54g白色固體，收率為85%。
甲磺酸伊馬替尼的制備 將0. 5g (1. 62mmo1)伊馬替尼加入到5ml乙醇中，攪拌升溫至回流，慢慢滴入0. 098g (1. 62mmo1)甲基磺酸，回流30分鐘后慢慢降溫析出晶體。抽濾干燥得到0. 42g類白色固體，收率為69. 5%。
實施例2 : 4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)的制備
在100ml四口瓶中加入4g(15. 6mmol)4-羥甲基_N_[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺，然后加入25ml異丙醇，攪拌下升溫至回流，滴加濃鹽酸3. 1 g，再加入6. 56g(78. lmmol)單氰胺的水溶液(50%濃度)，反應過夜后，加入氫氧化鈉調至堿性后過濾，脫去濾液中溶劑，加入少量水溶解后冷卻慢慢析晶，抽濾干燥后得到3. 63g淺黃色固體。收率為78. 1%。 4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)的制備 在100ml四口瓶中加入25ml異戊醇、5g(15. 3咖01)4-羥甲基-^(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺和3. 2g(18. lmmol)3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶，攪拌下升溫至回流過夜后，降溫析晶得到亮黃色固體4. 5g，收率為65. 5% 。 4- [ (4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N- [4-甲基_3_ [ [4- (3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)的制備 在100ml四口瓶中加入5g(12. 1,1)4-羥甲基_N_[4-甲基_3-[[4-(3_吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺、27ml二氯甲烷、0. 12g 4-二甲氨基吡啶和1. 59g三乙胺，攪拌溶解后，降溫到OtV瞎慢加入2. 68g(12. lmmol)對硝基苯磺酰氯，加完后保溫5小時，反應完全，加入30ml鹽酸(1N)，分液，水洗，干燥后脫去溶劑，得到黃色油狀物7. 03g，收率為97%。
伊馬替尼的制備 在100ml網底燒瓶中加入l.Og(lOmmol)單甲基哌嗪和25ml 二氯甲烷，再加入3. 85g的碳酸鉀溶液(30 %濃度)，再加入5g (8. 4mmo1) 4- [ (4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，攪拌回流15小時后，加入適量水分液，有機相脫去溶劑后，加入異丙醇重結晶，得到3. 92g白色固體，收率為94. 9%，純度為99. 5%。
甲磺酸伊馬替尼的制備 將2. 0g(6. 48mmo1)伊馬替尼加入到20ml異丙醇中，攪拌升溫至回流，慢慢滴入0.39g(6.48mmo1)甲基磺酸，回流30分鐘后慢慢降溫析出晶體。抽濾干燥得到1. 9g類白色固體，收率為79. 5 % ，純度為99. 8 % 。
實施例3 4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)的制備
在250ml四口瓶中加入10g(30. 5mmo1)4-羥甲基_N_[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺，然后加入62. 5ml乙醇，攪拌下升溫至回流，滴加濃鹽酸7. 75g，再加入6. lg(76. 2mmo1)單氰胺的水溶液(50%濃度)，反應過夜后，加入氫氧化鈉調至堿性后過濾，脫去濾液中溶劑，加入少量水溶解后冷卻慢慢析晶，抽濾干燥后得到9. 7g淺黃色固體，收率為80%。 4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)的制備在100ml四口瓶中加入45ml異戊醇、9g(27. 5咖01)4-羥甲基-^(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺和5. 76g(32. 7mmol)3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶，攪拌下升溫至回流，過夜后加入少量乙酸乙酯，降溫析晶得到亮黃色固體8. lg，收率70% 。
4- [ (4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N- [4-甲基_3_ [ [4- (3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)的制備 在100ml四口瓶中加入8g (19. 36,1) 4_羥甲基_N_ [4-甲基_3_ [ [4- (3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，43ml 二氯甲烷，O. 19g 4-二甲氨基吡啶和2. 54g三乙胺，攪拌溶解后，降溫到OtV瞎慢加入4. 3g(19. 36mmo1)對硝基苯磺酰氯，加完后保溫5小時，反應完全，加入48ml鹽酸(1N)，分液，水洗，干燥后脫去溶劑，得到黃色油狀物10. 6g，收率為92%。
伊馬替尼的制備
在100ml圓底燒瓶中加入2. 2g(22mmo1)單甲基哌嗪和55ml 二氯甲烷，再加入8.46g的碳酸鉀溶液(30%濃度)，再加入11g(18.4mmol)4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，攪拌回流15小時后，加入適量水分液，有機相脫去溶劑后，加入丙醇重結晶，得到8. 62g白色固體，收率為92%。
甲磺酸伊馬替尼的制備 將4. 0g(12. 96mmo1)伊馬替尼加入到40ml甲醇中，攪拌升溫至回流，慢慢滴入0.79g(12.96mmo1)甲基磺酸，回流30分鐘后慢慢降溫析出晶體。抽濾干燥得到3.9g類白色固體，純度為99. 6%。
權利要求
一種伊馬替尼的合成方法，其特征在于所述的伊馬替尼的合成方法包括按順序進行的下列步驟1)在有機溶劑中，4-羥甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺與單氰胺反應而得到中間體4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)；2)在有機溶劑中，將中間體4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶反應而得到中間體4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)；3)然后將中間體4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)與取代苯磺酰氯在有機溶劑中反應而得到中間體4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)；4)最后在有機溶劑中將中間體4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)與單甲基哌嗪反應即可得到伊馬替尼(V)。
2. 根據(jù)權利要求l所述的伊馬替尼的合成方法，其特征在于所述的步驟l)中的 有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和異戊醇中的一種；4-羥甲基-N-[4-甲 基-3-氨基苯基]苯甲酰胺和單氰胺的摩爾比為1 : 1 10;反應溫度在50 15(TC之 間；反應時間為10 40小時。
3. 根據(jù)權利要求1所述的伊馬替尼的合成方法，其特征在于所述的步驟2)中的有機 溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異戊醇中的一種；4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲 基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶的摩爾比為1 : 0.S 1.5;反 應溫度在50 15(TC之間，反應時間為10 40小時。
4. 根據(jù)權利要求1所述的伊馬替尼的合成方法，其特征在于所述的步驟3)中的有機 溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷和四氫呋喃中的一種；4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡 啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)和取代苯磺酰氯的摩爾比為1 : 0. 8 2. 0 ; 反應溫度在-20 8(TC之間，反應時間為1 40小時；取代苯磺酰氯或中間體(IV)中的 取代基R為甲基、苯基、對甲苯基、4-氯苯基，2， 5- 二氯苯基或4-硝基苯基中的一種。
5. 根據(jù)權利要求1所述的伊馬替尼的合成方法，其特征在于所述的步驟4)中的有機 溶劑選自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、三氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇和丙 醇中的一種；4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯 基]苯甲酰胺(IV)和單甲基哌嗪的摩爾比為1 : 1. 0-4. 0 ;反應在40 15(TC下進行的； 反應時間為5 50小時。
6. 根據(jù)權利要求1所述的伊馬替尼的合成方法，其特征在于所述的步驟4)中還加入 有作為縛酸劑的4- 二甲氨基吡啶和三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊馬替尼的合成方法。該合成方法是以4-羥甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺為原料和單氰胺加成得到中間體4-羥甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)，中間體(II)和3-(3-二甲氨基烯丙?；?吡啶縮合得到中間體4-羥甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)，中間體(III)和取代苯磺酰氯反應得到中間體4-[取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)，最后中間體(IV)與甲基哌嗪反應得到伊馬替尼(V)。該路線工藝簡單、條件溫和、產品純度高、收率高、成本較低、利于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D401/00GK101735197SQ20091024489
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權日2009年12月18日
發(fā)明者孫致遠, 宋洪海, 彭嘯, 楊民文, 林大勇, 韓平, 馬春磊 申請人:天津市煒杰科技有限公司