專利名稱：吡鉑的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物吡鉑的制備新方法，屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吡鉑是繼順鉑、卡鉑和奧沙利鉑之后開(kāi)發(fā)的新一代鉑類抗癌藥物。吡鉑又名甲啶 鉬、JM473、AMD473、ZD0473等，英文名為Picoplatin，化學(xué)名稱為順式-二氯-氨，(2-吡啶)合鉑(II)，分子量376. 16， CAS :181630-15-9，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
吡鉑首先由加拿大AmorMed公司研究開(kāi)發(fā)，是通過(guò)空間位阻效應(yīng)以降低耐藥性而 設(shè)計(jì)的，與順鉑相比較，吡鉑2-甲基吡啶取代了順鉑的一個(gè)氨，甲基位于Pt-N平面的上方， 增加了藥物與其他物質(zhì)反應(yīng)的位阻作用，使其水解、與細(xì)胞內(nèi)硫醇類物質(zhì)反應(yīng)及與DNA片 段結(jié)合的速率降低，從而降低藥物的毒副作用，同時(shí)克服了某些腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑等藥物的 抗藥性，體內(nèi)外均顯示了較好的抗腫瘤活性。吡鉑于1997年開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段， 目前該品種治療肺癌的臨床研究已進(jìn)入III期，治療結(jié)直腸癌和前列腺癌的臨床研究已進(jìn) 入到II期，以口服給藥途徑也已經(jīng)進(jìn)入到I期臨床階段，具有很好的上市前景。
吡鉑是以2-甲基吡啶及氨作配體與二價(jià)金屬鉑形成的配合物，以四氯鉑酸鉀 或三氯氨鉑酸鉀為起始原料的合成方法是其通用方法。1996年EP072430及1997年 US5665771公開(kāi)了相當(dāng)類似的吡鉑的合成步驟，反應(yīng)方程式如下圖
(1)順式_ 二碘_氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)的合成
<formula>formula see original document page 3</formula>
<formula>formula see original document page 3</formula>
(2)吡鉑的制備
<formula>formula see original document page 3</formula> 兩篇專利均報(bào)道該合成方法總收率為50%左右，但該專利中所用起始原料為三氯 氨鉑酸鉀，該物質(zhì)價(jià)格昂貴且不易得。
Can, J.Chem. ，1978,56,441 445曾報(bào)道了用四氯鉑酸鉀與2-甲基吡啶在 匿F(N，N-二甲基甲酰胺)中合成三氯(2-甲基吡啶)鉑酸鉀的方法，反應(yīng)方程式如下圖
Cl\ ,CI K 、 '
DMF
K
Cl\力l
>、 CI; CI 但是隨后的研究表明文獻(xiàn)中報(bào)道的DMF中三氯(2-甲基吡啶)鉑酸鉀的合成溫 度為65°C 80°C，并且分離得到的產(chǎn)物中混有不穩(wěn)定的PtDMF配合物，該配合物會(huì)妨礙接 下來(lái)的反應(yīng)，或者分解為不溶的黑色Pt雜質(zhì)。
2002年US6413953公開(kāi)的方法對(duì)上述問(wèn)題提出了改進(jìn)方法，以四氯鉑酸鉀為起始 原料，在極性有機(jī)溶劑(如NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙酮、氯仿、二氯甲烷等)中進(jìn)行，反應(yīng) 溫度在50°C 65t:之間，克服了因?yàn)镈MF帶來(lái)的不良影響，該反應(yīng)方程式如下
(1)三氯(2_甲基吡啶)鉑酸鉀的制備
K
>、
cKK CI
NMP
(2)吡鉑的制備
CH3COONH4
NH4OH 但合成過(guò)程中因?yàn)榭紤]到NMP沸點(diǎn)為204°C，即使減壓也很難保證在50°C 65°C
回收，而提高溫度則不可避免會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的增加，故專利中并沒(méi)有回收溶劑NMP而是用
了大量二氯甲烷，乙醚等溶劑使產(chǎn)品三氯(2-甲基吡啶)鉑酸鉀沉淀，而后三氯(2-甲基卩比
啶)鉑酸鉀與氫氧化胺等反應(yīng)最終得到吡鉑。這種方法雖避免了副反應(yīng)的發(fā)生，但是三氯
(2-甲基吡啶)鉑酸鉀在上述溶劑中有一定的溶解性并不能完全沉淀，另外大量沒(méi)有回收
的有機(jī)溶劑給生產(chǎn)帶來(lái)了不便，增加了制造成本，而且生產(chǎn)工藝要求繁復(fù)。 綜上所述，制備吡鉑的現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)可以歸結(jié)為由于2-甲基吡啶是一個(gè)
弱堿性物質(zhì)，當(dāng)其與四氯鉑酸鉀配合時(shí)需要?jiǎng)×业姆磻?yīng)條件，這使得制備過(guò)程中鉑的損失
大、不可避免地帶來(lái)了復(fù)雜的純化工藝和昂貴的生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種簡(jiǎn)單方便、收率高、鉬利用率高而生產(chǎn)成本低的吡鉑制備新方法。 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是
—種吡鉑的制備方法，其特征在于包括三步驟 (1)采用四氯鉑酸鉀先與碘化鉀反應(yīng)生成四碘鉑酸鉀，再與2_甲基吡啶生成三碘
(2_甲基吡啶)鉑(II)酸鉀，其反應(yīng)示意圖為
Cl、 zCl
CI CIK
Kl
K
:p《
K (2)將三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀與氨水反應(yīng)生成順式_ 二碘
基吡啶)合鉑(II)，其結(jié)構(gòu)式為
氨，(2-甲
NH4OH
3 Pt,
I (3)順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)與硝酸銀一起加入到去離子水中，
室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完成后，濾除碘化銀沉淀，加入氯化鉀，便可逐漸析出吡鉑的結(jié)晶產(chǎn)物。
AgNO，
KCI 本發(fā)明所述的吡鉑的制備新方法，其特征在于整個(gè)反應(yīng)在避光條件下進(jìn)行； 本發(fā)明所述的吡鉑的制備新方法，其特征在于步驟(i)中，四氯鉑酸鉀碘化鉀2-甲基吡啶的反應(yīng)摩爾比為l:4:i; 步驟(2)中，三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀氨水的反應(yīng)摩爾比為1:1; 步驟(3)中，順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II):硝酸銀氯化鉀的反應(yīng)摩爾比為1:2:2; 步驟(1)中四碘鉑酸鉀的制備方法為將四氯鉑酸鉀與碘化鉀在介質(zhì)水中避光反應(yīng)，反應(yīng)摩爾比l : 4，反應(yīng)溫度15°C 3(TC，反應(yīng)時(shí)間1 2h ; 步驟(1)中三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀的制備方法為反應(yīng)介質(zhì)為水，反應(yīng)溫度為15°C 30。C，反應(yīng)時(shí)間8h ; 步驟(2)中順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)的制備方法為反應(yīng)介質(zhì)為水，反應(yīng)溫度為15°C 3(TC，反應(yīng)時(shí)間8h ; 步驟(3)中的反應(yīng)溫度為15°C 30。C，反應(yīng)時(shí)間為2 4h。
本發(fā)明的有益效果在于 1、采用本發(fā)明所述的吡鉑的制備新方法，碘化銀的溶度積(Agl : Ksp =
58. 51X10—17)較小，采用碘離子能更容易除去銀離子，不用擔(dān)心銀離子超標(biāo)的問(wèn)題；
2、反應(yīng)所用溶劑均為去離子水，避免了使用有機(jī)溶劑，這樣使得工業(yè)化生產(chǎn)更加環(huán)保。另外四碘鉑酸鉀的引入使得反應(yīng)底物變得活潑，在室溫或少低于室溫的條件下即可進(jìn)行反應(yīng)，這樣也使得工業(yè)化生產(chǎn)更便利。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明可由下述實(shí)施例得到進(jìn)一步的闡述，但并不是限制本發(fā)明。
試劑及材料的準(zhǔn)備 1.四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)，分子量415，市售； 2.碘化鉀KI，分子量166. 01，市售，分析純； 3. 2-甲基妣啶，分子量93. 13，市售，分析純； 4.氨水25 % ，市售，分析純； 5. AgN03，分子量169. 87，市售，分析純； 6. KC1，分子量74. 5，市售，分析純。 實(shí)施例1 本實(shí)施例說(shuō)明吡鉑的制備過(guò)程。 反應(yīng)瓶中，避光條件下加入K2PtCl4 (103. 8g， 0. 25mol)，去氧離子水1500mL，再加入溶解KI (166g， lmol)的水溶液500mL，混合物25。C攪拌2小時(shí)。慢慢滴加2-甲基吡啶(23. 3g，0. 25mol)，混合物于25。C攪拌8小時(shí)。過(guò)濾，減壓干燥得棕色結(jié)晶性粉末狀三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀(170.0g，0. 24mol)，收率96X，密閉避光保存?zhèn)溆?
在室溫和避光條件下將三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀(170. Og，O. 24mol)和氨水25% (16. 3g， 0. 24mol)，去氧離子水2000mL，攪拌，混合均勻，25。C攪拌8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，45。C真空干燥，得順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II) (128. 6g，0. 23mol)收率96% ; 在室溫和避光條件下將順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(n)(128.6g，0. 23mol)和AgN03 (78. lg， 0. 46mol)，去氧離子水2000mL，攪拌，混合均勻，25"C攪拌4小時(shí)，過(guò)濾，氯餅為Agl沉淀，濾液加入KC1 (34. 3g， 0. 46mol)，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，得順式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)(即為吡鉑)(86.0g，0. 23mol)收率100%。
實(shí)施例2 本實(shí)施例的吡鉑的制備方法同實(shí)施例l，改變反應(yīng)條件。 反應(yīng)瓶中，避光條件下加入K2PtCl4(103. 8g，0. 25mol)，去氧離子水1500mL，再加入溶解KI (166g， lmol)的水溶液500mL，混合物3(TC攪拌2小時(shí)。慢慢滴加2-甲基吡啶(23. 3g，0. 25mol)，混合物3(TC攪拌8小時(shí)。過(guò)濾，減壓干燥得棕色結(jié)晶性粉末狀三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀(163.0g，0. 23mol)，收率92X，密閉避光保存?zhèn)溆茫?br> 在室溫和避光條件下將三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀(163. Og，O. 23mol)和氨水25% (15. 6g， 0. 23mol)，去氧離子水2000mL，攪拌，混合均勻，3(TC攪拌8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，45t:真空干燥，得順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II) (123. Og，O. 22mol)收率96% ; 在室溫和避光條件下將順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(n)(123.0g，0. 22mol)和AgN03 (74. 7g， 0. 44mol)，去氧離子水2000mL，攪拌，混合均勻，30。C攪拌4小時(shí)，過(guò)濾，氯餅為Agl沉淀，濾液加入KCl (32. 8g， 0. 44mol)，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，得順式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)(即為吡鉑)(79.0g，0.21mo1)收率95%。
實(shí)施例3 本實(shí)施例的吡鉑的制備方法同實(shí)施例l，改變反應(yīng)條件。 反應(yīng)瓶中，避光條件下加入K2PtCl4 (103. 8g， 0. 25mol)，去氧離子水1500mL，再加入溶解KI (166g， lmol)的水溶液500mL，混合物15。C攪拌1小時(shí)。慢慢滴加2-甲基吡啶(23. 3g，0. 25mol)，混合物15。C攪拌8小時(shí)。過(guò)濾，減壓干燥得棕色色結(jié)晶性粉末狀三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀(172.0g，0. 24mol)，收率97X，密閉避光保存?zhèn)溆茫?br> 在室溫和避光條件下將三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀(172. Og，O. 24mol)和氨水25% (16. 3g， 0. 24mol)，去氧離子水2000mL，攪拌，混合均勻，15。C攪拌8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，45。C真空干燥，得順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II) (130. Og，O. 23mol)收率96%。 在室溫和避光條件下將順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(n)(130.0g，0. 23mol)和AgN03 (78. lg， 0. 46mol)，去氧離子水2000mL，攪拌，混合均勻，15。C攪拌4小時(shí)，過(guò)濾，氯餅為Agl沉淀，濾液加入KCl (34. 3g， 0. 46mol)，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，得順式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)(即為吡鉑)(83.0g，0. 22mol)收率96%。
實(shí)施例4 本實(shí)施例說(shuō)明對(duì)產(chǎn)物的定性檢測(cè)方法。
元素分析 測(cè)定值為C :1919%、 H :2. 71%、 N :7. 42%。理論值為C :19. 25%、 H :2. 72%、 N :7.43%。元素組成與吡鉑的分子式相符。 紅外吸收光譜:IR光譜(KBr壓片cm—1) :N_H(3440) ;C_H(2962， 1465,720) ;C = N/C = C(1605，1545，1448) ;Pt_N(480)
樣品質(zhì)譜如表1所示
表1樣品質(zhì)譜測(cè)定數(shù)據(jù)
M/Z相對(duì)豐度％
376100
5339
45512
30424 表中 1)吡鉑的分子量是376，質(zhì)譜給出的吡鉑分子離子峰與吡鉑的分子質(zhì)量吻合；經(jīng)元素分析、紅外等分析，結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。
權(quán)利要求
一種吡鉑的制備方法，其特征在于包括三步驟(1)采用四氯鉑酸鉀先與碘化鉀反應(yīng)生成四碘鉑酸鉀，再與2-甲基吡啶生成三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀，其反應(yīng)示意圖為(2)將三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀與氨水反應(yīng)生成順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)，其結(jié)構(gòu)式為(3)順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)與硝酸銀一起加入到去離子水中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完成后，濾除碘化銀沉淀，加入氯化鉀，便可逐漸析出吡鉑的結(jié)晶產(chǎn)物。F2009102642295C00011.tif,F2009102642295C00012.tif,F2009102642295C00013.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的整個(gè)反應(yīng)在避光條件下進(jìn)行
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中四氯鉑酸鉀2-甲基吡啶的反應(yīng)摩爾比為i :4:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中三碘(2-甲基吡啶)鉑(ii)酸鉀氨水的反應(yīng)摩爾比為i : i。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(3)中順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(ii):硝酸銀氯化鉀的反應(yīng)摩爾比為1:2:2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的方法，其特征在于所述的步驟(i)中四碘鉑酸鉀的制備方 法為將四氯鉑酸鉀與碘化鉀在介質(zhì)水中避光反應(yīng)，反應(yīng)摩爾比i : 4，反應(yīng)溫度i5t: 30。C，反應(yīng)時(shí)間1 2h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中三碘(2-甲基吡啶)鉑 (ii)酸鉀的制備方法為反應(yīng)介質(zhì)為水，反應(yīng)溫度為15t: 3(TC，反應(yīng)時(shí)間8h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中順式-二碘-氨，(2-甲 基吡啶)合鉑(ii)的制備方法為反應(yīng)介質(zhì)為水，反應(yīng)溫度為15t: 3(TC，反應(yīng)時(shí)間8h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(3)中的反應(yīng)溫度為15°C 3(TC，反應(yīng)時(shí)間為2 4h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡鉑的制備新方法，技術(shù)方案采用四氯鉑酸鉀先與碘化鉀反應(yīng)先生成四碘鉑酸鉀，提高了反應(yīng)底物的活性，再與2-甲基吡啶生成三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀，三碘(2-甲基吡啶)鉑(II)酸鉀與氨水反應(yīng)生成順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)，順式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)與硝酸銀一起加入到去離子水中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完成后，濾除碘化銀沉淀，加入氯化鉀，便可逐漸析出吡鉑的結(jié)晶產(chǎn)物。本發(fā)明使得反應(yīng)更加完全，提高了鉑的利用率和產(chǎn)物收率，且產(chǎn)品中幾乎不含銀離子，不用擔(dān)心銀離子超標(biāo)的問(wèn)題。
文檔編號(hào)C07F15/00GK101775040SQ200910264229
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
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