專利名稱：萘哌地爾的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及抗高血壓藥物萘哌地爾的制備方法。
背景技術(shù)：
萘哌地爾化學(xué)名稱(±)-l-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-3-(l-萘氧
基)-2-丙醇。分子式(:24112^03，分子量392.50。為白色或類白色結(jié)晶性粉末。 萘哌地爾為選擇性a 1受體拮抗劑，能夠抑制a 1受體引起的血壓上升，并兼有
鈣離子拮抗作用，藥效學(xué)試驗表明，本品對多種高血壓動物模型有降壓作用，降壓持續(xù)時間 長，降壓時不引起反射性心動過速，多次口服給藥未見明顯的首劑效應(yīng)和耐藥現(xiàn)象。心臟血
流動力學(xué)試驗結(jié)果顯示，本品可降低麻醉開胸犬總外周阻力，擴(kuò)張外周血管，對心輸出量無 明顯影響。其還能夠緩解分布于前列腺及尿道中的交感神經(jīng)的緊張程度，降低尿道內(nèi)壓，改 善前列腺肥大癥引起的排尿困難，尤其適用于高血壓伴高脂血癥、糖尿病、前列腺增生的患者。 1976年，美國專利US3997666報道了萘哌地爾的制備方法，該方法采用3-(l-萘氧 基)-l，2-環(huán)氧丙烷與1-(2_甲氧苯基)-哌嗪的混合物，不使用溶劑，直接加熱到12(TC， 在此溫度下保持反應(yīng)5小時，冷卻后得到紅色固體，再用異丙醇重結(jié)晶，制得熔點為125 126t:的萘哌地爾，收率為79%。 該方法的反應(yīng)混合物是極難攪拌的粘稠狀體系，反應(yīng)不均勻，不易反應(yīng)完全，而且 反應(yīng)生成的紅色固體極難用異丙醇重結(jié)晶。因此產(chǎn)品純度和收率都不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的萘哌地爾的制備方法，方法的收率高、反應(yīng)和重結(jié) 晶容易進(jìn)行、產(chǎn)品純度高。 本發(fā)明提供萘哌地爾的制備方法，包括將1_(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲 基)_哌嗪、a -萘酚和無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中加熱至溶劑沸點，在回流攪拌的條件下進(jìn)行反 應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理得到萘哌地爾。
合成路線如下
rx OH QH /~v /=\
其中，所述無機(jī)堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。
所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種，優(yōu)選的，有機(jī)溶 劑為乙醇或正丁醇。 所述1-(2_甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪與a-萘酚的摩爾比為
i : i i. 5，優(yōu)選為i : i i. 3。 所述i-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪與無機(jī)堿的摩爾比為i : l 3，優(yōu)選為i : i 2。 所述反應(yīng)時間為5 9小時，優(yōu)選為5 7小時。 所述后處理包括使用有機(jī)溶劑對萘哌地爾進(jìn)行重結(jié)晶。 所述有機(jī)溶劑選自無水乙醇、丙醇或丙酮，優(yōu)選無水乙醇或丙酮。 反應(yīng)產(chǎn)物的后處理具體為反應(yīng)結(jié)束后，先在室溫下放置，然后采用常規(guī)方法過
濾，使用無水乙醇、丙醇、丙酮等有機(jī)溶劑將萘哌地爾進(jìn)行重結(jié)晶，再分離溶劑即可得到純
凈的萘哌地爾晶體，收率約為90%。產(chǎn)品符合USP、BP、日本藥局和中國藥典各項標(biāo)準(zhǔn)。 優(yōu)選地，本發(fā)明萘哌地爾的制備方法包括將1_(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲
基)-哌嗪、a-萘酚和氫氧化鈉溶于正丁醇中，加熱至沸點，攪拌下回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)
束后，經(jīng)后處理得到萘哌地爾；其中，所述1_(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪、
a-萘酚和氫氧化鈉的摩爾比為1 : 1.3 : 2。 本發(fā)明的萘哌地爾的制備方法具有下述有益效果方法新穎，產(chǎn)物收率高、產(chǎn)品純 度高、操作簡單，因此本發(fā)明方法適合用于工業(yè)生產(chǎn)，以生產(chǎn)優(yōu)良的抗高血壓藥物。
具體實施例方式
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 于500ml圓底燒瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol) 、 a -萘酚(17. 3g，0. 12mol)、氫氧化鉀(8. 4g，0. 15mol)溶于100ml乙醇中，再補(bǔ)加 乙醇50ml加熱至沸點，攪拌下回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，析出大量晶體，然后 過濾，干燥得微黃色固體39. Og。 取上述39. Og萘哌地爾粗品，加入300ml無水乙醇，加熱溶解后，加入適量活性碳， 繼續(xù)加熱回流30min，趁熱過濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品35. Og?？偸?率89. 3%， mp :125-126。C (文獻(xiàn)值mp :125-126。C )， MS m/z :392(M+)， HPLC測定含量大于 99%。 實施例2 于500ml圓底燒瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol) 、 a -萘酚(18. 7g，0. 13mol)、氫氧化鈉(6. Og，O. 15mol)溶于100ml乙醇中，再補(bǔ)加 乙醇50ml，加熱至沸點，攪拌下回流反應(yīng)7小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，析出大量晶體，然 后過濾，干燥得微黃色固體40. Og。 取上述40. Og萘哌地爾粗品，加入100ml丙酮，加熱溶解后，加入適量活性碳，繼 續(xù)加熱回流30min，趁熱過濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品35. 2g。總收 率89. 8%， mp :126-127。C (文獻(xiàn)值mp :125-126。C ) ， MS m/z :392(M+) ， HPLC測定含量大于
實施例3 于500ml圓底燒瓶中，加入1_ (2_甲氧基苯基)_4_ (環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol)、 a-萘酚(18.7g，0. 13mol)、氫氧化鈉(8. 0g， 0. 2mol)溶于100ml正丁醇中，再補(bǔ) 加正丁醇50ml，加熱至沸點，攪拌下回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，析出大量晶 體，然后過濾，干燥得微黃色固體38. 5g。 取上述38. 5g萘哌地爾粗品，加入90ml丙酮，加熱溶解后，加入適量活性碳，繼 續(xù)加熱回流20min，趁熱過濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品35. 3g?？偸?率90. 1%， mp :126-127。C (文獻(xiàn)值mp :125-126。C ) ， MS m/z :392(M+) ， HPLC測定含量大于 99%。 實施例4 于500ml圓底燒瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol)、 a-萘酚(18.7g，0. 13mol)、氫氧化鉀(11. 2g，0. 2mo1)溶于80ml正丁醇中，再補(bǔ) 加正丁醇50ml，加熱至沸點，攪拌下回流反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，析出大量晶 體，然后過濾，干燥得微黃色固體39. 5g。
取上述39. 5g萘哌地爾粗品，加入200ml無水乙醇，加熱溶解后，加入適量活性碳， 繼續(xù)加熱回流20min，趁熱過濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品35. 2g?？偸?率89.8%， mp :125-126。C (文獻(xiàn)值mp :125-126。C )， MS m/z :392(M+)， HPLC測定含量大于 99%。 實施例5 于500ml圓底燒瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol)、 a-萘酚(14. 4g，0. lmol)、碳酸鈉(10. 6g，0. lmol)溶于80ml異丙醇中，再補(bǔ)加異 丙醇50ml，加熱至沸點，攪拌下回流反應(yīng)7小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，析出大量晶體，然 后過濾，干燥得微黃色固體38. 5g。 取上述38. 5g萘哌地爾粗品，加入200ml無水乙醇，加熱溶解后，加入適量活性碳， 繼續(xù)加熱回流20min，趁熱過濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品34. 8g。總收 率88.8%， mp :125-126。C (文獻(xiàn)值mp :125-126。C )， MS m/z :392(M+)， HPLC測定含量大于 99%。 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾 也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
萘哌地爾的制備方法，包括將1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中加熱至溶劑沸點，在回流攪拌的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理得到萘哌地爾。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述無機(jī)堿選自氫氧化鉀、氫氧化 鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙醇、異丙 醇和正丁醇中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙 基甲基)-哌嗪與a-萘酚的摩爾比為1 : 1 1.5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙 基甲基)_哌嗪與無機(jī)堿的摩爾比為1 : 1 3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)時間為5 9小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述后處理包括使用有機(jī)溶劑對萘 哌地爾進(jìn)行重結(jié)晶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自無水乙醇、丙醇或丙酮。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 7任一項所述的制備方法，其特征在于，包括將1_(2-甲氧基苯 基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)_哌嗪、a -萘酚和氫氧化鈉溶于正丁醇中，加熱至沸點，攪拌下回 流反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理得到萘哌地爾；其中，所述1- (2-甲氧基苯基)-4-(環(huán) 氧乙基甲基)-哌嗪、a-萘酚和氫氧化鈉的摩爾比為1 : 1.3 : 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及萘哌地爾的制備方法，包括將1-(2-甲氧基苯基)-4-(環(huán)氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中加熱至溶劑沸點，在回流攪拌的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理得到萘哌地爾。本發(fā)明的萘哌地爾的制備方法新穎，產(chǎn)物收率高、產(chǎn)品純度高、操作簡單，適合用于工業(yè)生產(chǎn)，以生產(chǎn)優(yōu)良的抗高血壓藥物。
文檔編號C07D295/00GK101747293SQ20091026532
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者杜明松, 汪洪湖, 陳文明 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司