專利名稱：一種新的普瑞巴林外消旋體鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備普瑞巴林外消旋體3-氨甲基-5-甲基己酸鹽酸鹽的合成路 線及制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
普瑞巴林是輝瑞公司開發(fā)的一種Y-氨基丁酸(GABA)受體阻滯劑，是一種已經(jīng)在 臨床上使用的作為抗癲癇及治療神經(jīng)瘤的新藥。該藥與現(xiàn)有的抗癲癇藥物不發(fā)生藥物間的 相互作用，便于與其他抗癲癇藥物連用以協(xié)同抗癲癇作用，因此有理由認(rèn)為該藥的抗癲癇 前景非常廣闊。該化合物的制備在許多文獻(xiàn)中已有報道。Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994,4(6)823-826]中公開一種制備普瑞巴林的方法。該方法合成路 線較長，在反應(yīng)中使用了 丁基鋰，反應(yīng)條件苛刻，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。Marvin S. Hoekstra 等 在 Organic Process Research&Development(1997，1， 26-28)中公開了幾種制備普瑞巴林的方法，有的方法路線繁瑣，收率不高，有的方法中間體 分離困難，拆分所得產(chǎn)品光學(xué)純度不理想，有的方法在某些步驟中使用了劇毒試劑，工業(yè)化 難度較大。專利W02008/007145公開了一種以氯乙酸酯與異戊醛為原料合成普瑞巴林的方 法，該方法因原料昂貴，成本高，不利于工業(yè)推廣。普瑞巴林屬于已開發(fā)成上市的藥物產(chǎn)品，極需一種操作簡便、條件溫和、成本低廉 的、適于大規(guī)模生產(chǎn)的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種制備式化合物(6) 3-氨甲 基-5-甲基己酸鹽酸鹽即普瑞巴林外消旋體鹽酸鹽的路線及制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案、合成路線及構(gòu)思示意如下方案所示(以下方案僅為示意圖， 只代表反應(yīng)特例和部分，不能被解釋或理解為對本發(fā)明的限制)。
權(quán)利要求
1. 一種化合物(6)3-氨甲基-5-甲基己酸鹽酸鹽即普瑞巴林外消旋體鹽酸鹽的路線 及制備方法，其特征在于以4-甲基-2-戊酮為原料，經(jīng)縮合得到式化合物(1)、再經(jīng)還原得 到式化合物O)；再經(jīng)鹵代或酯化得到式化合物(3a)，經(jīng)取代得到式化合物(4)或式化合物 (3a)消去得到式化合物(北)，再經(jīng)加成得到式化合物；式化合物(4)再經(jīng)還原、酸解得 到普瑞巴林鹽酸鹽式化合物(6)，具體包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟1)所述的制備方法，其特征在于所述鹽酸濃度為10-30%， 優(yōu)選為15-20% ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟1)所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為90-105°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的制備方法，其特征在于所述催化劑為雷尼鎳、雷尼 銅、摻雜了雷尼鎳的雷尼銅、鈀碳，優(yōu)選為雷尼鎳。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述，其特征在于所述催化劑用量為式化合物(4)質(zhì)量的5%-8%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑可選下列之 一或任意兩者的混合溶劑C1-C8的醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；酯類包括乙酸 乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；烷烴類溶劑包括環(huán)己烷、正 己烷、石油醚等；醚類溶劑包括四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；優(yōu)選為甲 醇、乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為15-50°C， 優(yōu)選 20-30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的制備方法，其特征在于所述催化氫化反應(yīng)氫氣壓力 為 0. 1-0. 6MPa，優(yōu)選 0. 3-0. 5MPa。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟3)所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為下列之一或 它們的任意組合取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；鹵代烷包括二氯甲烷、1，2_ 二氯 乙烷、氯仿等；醚類溶劑包括THF、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；二甲基甲酰 胺(DMF)、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈等，優(yōu)選為甲苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的制備方法，其特征在于所述堿包括甲醇鈉、乙醇鈉 等各種C1-C4的醇鈉；氫化鈉；碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿；有機(jī)堿如三乙 胺、吡啶、哌啶、二異丙基乙基胺、四氫吡咯等，優(yōu)選為碳酸鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟；3)所述的由式化合物(3a)制備式化合物(4)的方法，其特 征在于所述催化劑為1，8_ 二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(縮寫為08扔，1，1，3，3-四甲 基胍，二異丙基乙基胺(縮寫為DIPEA)，1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，優(yōu)選為1，8_ 二氮 雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化劑，所述催化劑質(zhì)量為式化合物(3a)的5_20%， 優(yōu)選為10%。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述，其特征在于所述反應(yīng)溫度為30-100°C，優(yōu)選為50°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述步驟幻中由式化合物(3b)制備化合物(4)的方法中，其特征 在于所述催化劑為1，8_ 二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(縮寫為08扔，1，1，3，3-四甲基 胍，二異丙基乙基胺(縮寫為DIPEA)，1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，優(yōu)選為1，8_ 二氮雜 環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化劑，所述催化劑質(zhì)量為式化合物(3b)的5_20%，優(yōu) 選為10%。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為20-30°C。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述步驟幻中由式化合物(3a)制備(3b)的方法，其特征在于所 述催化劑為1，8_ 二氮雜環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯(縮寫為DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二異 丙基乙基胺(縮寫為DIPEA) ,1,4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，優(yōu)選為1，8-二氮雜環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯(DBU)作催化劑，所述催化劑質(zhì)量為式化合物(3a)的5_20%，優(yōu)選為10%。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為20-150°C，優(yōu)選為溶 劑的回流溫度。
17.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟4)所述的制備方法，其特征在于所述鹵化試劑可為氫溴酸 或鹽酸，濃度為10-40%，優(yōu)先選擇氫溴酸40%，鹽酸為36%。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度可為0-40°C，優(yōu)選為 20°C。
19.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟4)所述的制備方法，其特征在于所述的酯化試劑為對甲苯 磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸；酯化試劑與式(2)化 合物的當(dāng)量比為1-3 1，優(yōu)選為1-1. 2 1。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)溫度優(yōu)選 為-5-5 0C ο
21.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟4)所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑如下列 之一或一種以上的任意組合酯類溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮類溶劑包括丙酮、丁 酮、甲基異丁基甲酮等；取代苯類溶劑包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；鹵代烴包括二氯甲 烷、二氯乙烷、氯仿等；醚類溶劑包括四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚等；二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、乙腈，有機(jī)溶劑優(yōu)選為下列之一或一種以上的任意組合甲苯、二甲苯。
22.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟4)所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在堿性條件下進(jìn) 行，可采用下列之一的堿或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、 碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺，優(yōu)選采用下列之一的 堿或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N, N-二烷基苯胺；所述的堿與式 O)化合物的當(dāng)量比一般為1-5 1。
23.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的使用催化氫化制備化合物O)的方法，其特征在 于所述催化劑為雷尼鎳、雷尼銅、摻雜了雷尼鎳的雷尼銅、鈀碳，優(yōu)選為雷尼鎳。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的制備方法，其特征在于所述催化劑用量為化合物(1)質(zhì)量 的 5% -8%。
25.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的使用催化氫化制備化合物O)的方法，其特征 在于所述有機(jī)溶劑可選下列之一或任意兩者的混合溶劑C1-C8的醇包括甲醇、乙醇、異 丙醇、正丁醇等；酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯 等；烷烴類溶劑包括環(huán)己烷、正乙烷、石油醚等；醚類溶劑包括四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基 醚、乙二醇二甲醚等；優(yōu)選為甲醇、乙醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的使用催化氫化制備化合物O)的方法，其特征在 于所述反應(yīng)溫度優(yōu)選100-120°C。
27.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟幻所述的使用催化氫化制備化合物O)的方法，其特征在 于催化氫化反應(yīng)氫氣壓力為2. 0-4. OMPa，優(yōu)選3. 0-3. 5MPa。
28.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟5)所述的使用還原劑制備化合物O)的方法，其特征在于 所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉，優(yōu)選為硼氫化鈉，所 述還原劑與式化合物(1)的1-1 4。
29.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟5)所述的使用還原劑制備化合物O)的方法，其特征在于 所述有機(jī)溶劑為下列之一或它們的任意組合多取代苯包括甲苯、二甲苯、(多)氯(取) 代苯等；鹵代烷烴包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等K1 C8醇類溶劑包括甲醇、乙 醇、異丙醇、正丁醇等；醚類溶劑包括四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)等；二甲基甲酰胺 (DMF)、二乙基乙酰胺(DEF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈等；優(yōu)選為甲苯。
30.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟6)所述的制備方法，其特征在于所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉等 各種C1-C4的醇鈉；氫化鈉；碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿；有機(jī)堿如三乙 胺、吡啶、哌啶，DBU等；優(yōu)選為氫化鈉。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為50-10(TC，優(yōu)選為 70-80 "C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備3-氨甲基-5-甲基己酸鹽酸鹽即普瑞巴林外消旋體鹽酸鹽的路線及制備方法，即以4-甲基-2-戊酮為原料，經(jīng)縮合得到式化合物(1)、再經(jīng)還原得到式化合物(2)；再經(jīng)鹵代或酯化得到式化合物(3a)，經(jīng)取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再經(jīng)加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再經(jīng)還原、酸解得到普瑞巴林鹽酸鹽式化合物(6)。本發(fā)明操作簡單、反應(yīng)條件溫和、成本低廉適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C229/08GK102115449SQ20091026666
公開日2011年7月6日 申請日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者徐小英, 李先國, 王文, 王立新, 甘立新, 田芳, 賀光云, 黃青春 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司