專利名稱：2-硝基咪唑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，具體涉及一種2-硝基咪唑的合成方法。
背景技術：
2-硝基咪唑是腫瘤放療增敏劑米索硝唑(Misonidazole)的中間體。目前2-硝基 咪唑的合成方法主要有以下幾種 1. J. Am. Chem. Soc. ， 1965， 87 (2) ， 387-9.其使用硫酸銅做催化劑，放置16小時，硝 酸進行酸化，純化方法是先升華再結晶，其產率有40%。 2.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994,25(4) ， 181和中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32(12)， 557-8所述的方法是用氟硼酸進行重氮化，反應完后用鹽酸酸化后萃取，結晶，產率55 66%。 3.專利CN1461749所述方法是重氮化后，在銅鹽中使用了催化劑4-二甲基吡啶， 反應完畢后用鹽酸調酸后再使用高效萃取釜萃取20小時，旋蒸后結晶。 上述方法存在以下缺點方法一，所用反應時間長，收率過低；方法二，萃取時反 應液較多，導致萃取效率不高，使用的萃取液過多；方法三，萃取時反應液較多導致萃取時 間也較長，催化劑4- 二甲基吡啶用量較大，成本高等。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的問題是提出一種2-硝基咪唑的制備方法，該方法可降低成本，
提高產率，提高產品純度。
本發(fā)明提供的技術方案是 —種2_硝基咪唑的制備方法，包括如下步驟i)重氮鹽的制備在2-氨基咪唑硫酸鹽中加入氟硼酸和水，-3(TC 3t:攪拌下滴
加亞硝酸鈉的水溶液，獲得重氮鹽； 2)2-硝基咪唑的制備攪拌下將上述制得的重氮鹽倒入-5 l(TC的銅鹽的混合 催化劑組成的水溶液中，再加入亞硝酸鈉，室溫攪拌2-9小時后調pH為2，然后用萃取裝置 萃取，萃取液濃縮，靜置析出粗產品，粗產品可用乙醇重結晶得到2-硝基咪唑；所用銅鹽的 混合催化劑由銅鹽和聯(lián)吡啶、季銨鹽或吡啶鎗鹽組成。 在上述步驟2)用萃取裝置萃取前，對調pH后的反應液減壓蒸出反應液總體積的 1/4 3/4的水。
上述銅鹽與聯(lián)吡啶、季銨鹽或吡啶鎗鹽的質量比為ioo : i io : i。
在上述步驟i)中，2-氨基咪唑硫酸鹽氟硼酸亞硝酸鈉的摩爾比為i : i
ioo : i ioo ;優(yōu)選i : 4 8 : 4 8。 在上述步驟1)中所用亞硝酸鈉的水溶液濃度為0. 001 0. 8g/mL。 所述銅鹽為硝酸銅或硫酸銅。 上述步驟1)制備重氮鹽的溫度為-10 _3°C。
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上述步驟1)調節(jié)pH所用的酸為鹽酸或硝酸。 本發(fā)明上述重結晶所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。 本發(fā)明使用銅鹽與吡啶鎗鹽，聯(lián)吡啶或季銨鹽組成的混合催化劑大大提高了反應 產率，同時使用較為廉價的催化劑，用量較少，有效的控制了成本，有利于工業(yè)化生產。
本發(fā)明采用先萃取，萃取完后，萃取液非直接蒸干，而是濃縮直接析出晶體以可提 高產品純度，如果直接蒸干再結晶得到產品色澤不夠好。同時母液循環(huán)使用做下一步萃取 液可進一步提高產率。 另外，本發(fā)明可在制備2-硝基咪唑萃取前蒸出反應液中的部分水，以減小反應液 體積，節(jié)約萃取溶劑，提高萃取效率，縮短萃取時間。同時減小了裝置體積，節(jié)約了成本。
具體實施例方式
本發(fā)明通過下列非限制的實施實例進一步加以說明，但需要了解所述實施例僅用 以說明本發(fā)明，而非用以限制本發(fā)明的范圍。 實施例1.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40wt^氟硼酸 100mL，冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在 (TC下攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加 入40g亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，在液液萃取裝置中用乙酸 乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻后析出淡黃色晶體10. 3g收率 80 % ，母液留作下一次萃取用。 實施例2.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在(TC下攪 拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g亞 硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，在液液萃取裝置中用乙酸乙酯萃取 12小時，部分萃取液用上個實施例中回收的母液，萃取完后萃取液再濃縮至總體積的1/4， 靜置冷卻析出淡黃色晶體11.0g，收率86%。
比較例1 在錐形瓶中加入2-氨基咪唑硫酸鹽1. 57g，40X的氟硼酸9mL和水10mL以冰鹽浴 冷卻，在不斷攪拌下滴加由亞硝酸鈉4. lg溶于lOmL水制成的溶液，加完后再繼續(xù)攪拌30 分鐘，得棕綠色液體，然后倒入五水硫酸銅29. 7g溶于200mL水制成的溶液中，邊加邊攪拌， 再加入亞硝酸鈉4. lg于室溫攪拌2小時，用濃鹽酸調反應液pH為2，再用液液萃取裝置提 取20小時，提取液用硫酸鈉干燥后旋干，殘留物用無水乙醇結晶，得0. 74g，收率55%。
比較例2 在燒瓶中加入8. 2g 2-氨基咪唑硫酸鹽，40X氟硼酸60mL和水80mL，于-10至 0°C ，不斷攪拌下滴加21. 4g亞硝酸鈉溶于52mL水的溶液，滴畢繼續(xù)在低溫下攪拌2小時， 然后倒入120克五水硫酸銅溶于800mL水和10g 4- 二氨基吡啶組成的催化劑中，邊加邊攪 拌，再加入亞硝酸鈉25g，在于室溫下攪拌5小時，使其反應完全，再用濃鹽酸調反應液pH為 2，用液液萃取裝置提取20小時，提取液用硫酸鈉干燥后旋干，獲得黃色固體，再用乙醇結 晶得黃色產品4. 9g，產率70%。 實施例3.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL，冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的lOOmL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在5"C下 攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g 亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出一半的水，再在液液萃取 裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，部分萃取液用上個實施例中回收的，萃取完后萃取液再濃 縮至總體積的1/4，靜置冷卻析出淡黃色晶體10. 9g，收率85X。 實施例4.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在低溫下 攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g季銨鹽的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g 亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出一半的水，再在液液萃取 裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻析出淡黃色晶體 10. 4g，收率81X。 實施例5.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在0"C下 攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和4g對甲苯磺酸吡啶嗡鹽的1. 5L水中，攪拌的 同時再加入40g亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出一半的 水，再在液液萃取裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4后冷卻析 出淡黃色晶體10. 3g，收率80%。 實施例6.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在0"C下 攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g亞硝酸鈉， 加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出一半的水，再在液液萃取裝置中用 乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻后析出淡黃色晶體9. lg，收 率71%。 實施例7.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在低溫下 攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g 亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出3/4的水，再在液液萃取 裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻后析出淡黃色晶 體10. lg收率79%。 實施例8.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在0"C下 攪拌1小時，然后倒入含200g三水硝酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g 亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出一半的水，再在液液萃取 裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻后析出淡黃色晶 體10. 5g，收率82%。 實施例9.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷卻到-3t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在低溫下 攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g 亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃硝酸(68%)調pH為2，減壓蒸出一半的水，再在
5液液萃取裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻后析出 淡黃色晶體9. 8g收率76%。 實施例10.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40X氟硼酸100mL， 冷卻到_31:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在(TC下攪 拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入40g亞 硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸調pH為2，減壓蒸出一半的水，再在液液萃取裝 置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液濃縮干后加入無水乙醇結晶得灰白色粉狀產品10. lg 收率79%。 實施例11.在燒瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸鹽，水100mL和40X氟硼酸100mL， 冷卻到-25t:左右后滴加含40g亞硝酸鈉的100mL水溶液，約45分鐘滴完，加完后在_5°C 下攪拌1小時，然后倒入含200g五水硫酸銅和2g聯(lián)吡啶的1. 5L水中，攪拌的同時再加入 40g亞硝酸鈉，加完后室溫攪拌3小時，再加濃鹽酸(37% )調pH為2，減壓蒸出一半的水， 再在液液萃取裝置中用乙酸乙酯萃取12小時，萃取液再濃縮至總體積的1/4，靜置冷卻后 析出淡黃色晶體10. 8g收率84%。
權利要求
一種2-硝基咪唑的制備方法，包括如下步驟1)重氮鹽的制備在2-氨基咪唑硫酸鹽中加入氟硼酸和水，-30℃～3℃攪拌下滴加亞硝酸鈉的水溶液，獲得重氮鹽；2)2-硝基咪唑的制備攪拌下將上述制得的重氮鹽倒入-5～10℃的銅鹽的混合催化劑組成的水溶液中，再加入亞硝酸鈉，室溫攪拌2-9小時后調pH為2，然后用萃取裝置萃取，萃取液濃縮，靜置析出粗產品，粗產品用乙醇重結晶得到2-硝基咪唑；所用銅鹽的混合催化劑由銅鹽和聯(lián)吡啶、季銨鹽或吡啶鎓鹽組成。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在上述步驟2)用萃取裝置萃取前，對調pH后的反應液減壓蒸出反應液總體積的1/4 3/4的水。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于銅鹽與聯(lián)吡啶、季銨鹽或吡啶鎗鹽的質量比為ioo : i io : i。
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于在上述步驟1)中，2-氨基咪唑硫酸鹽氟硼酸亞硝酸鈉的摩爾比為i : i ioo : i ioo。
5. 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于在上述步驟1)中，2-氨基咪唑硫酸鹽氟硼酸亞硝酸鈉的摩爾比為i : 4 8 : 4 8。
6. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于在上述步驟1)中所用亞硝酸鈉的水溶液濃度為0. 001 0. 8g/mL。
7. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述銅鹽為硝酸銅或硫酸銅。
8. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于上述步驟1)制備重氮鹽的溫度 為-10 -3°C。
9. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于上述步驟1)調節(jié)pH所用的酸 為鹽酸或硝酸。
10. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于重結晶所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-硝基咪唑的制備方法，包括以下步驟在2-氨基咪唑硫酸鹽中加入40％的氟硼酸和水，-30℃～3℃攪拌下滴加亞硝酸鈉的水溶液，獲得重氮鹽，然后在攪拌下將重氮鹽倒入-5～10℃的銅鹽或銅鹽的混合催化劑的水溶液中，再加入亞硝酸鈉，室溫攪拌2-9小時后調pH為2，然后用萃取器連續(xù)萃取，萃取液濃縮，靜置析出粗產品，母液可加入萃取釜中再回收利用，粗產品重結晶。本發(fā)明具有以下優(yōu)點，減小了反應液體積，回收萃取液降低了萃取液使用量，提高了產率，有利于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D233/00GK101747281SQ20091027337
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權日2009年12月25日
發(fā)明者廖春花, 張淑嫻, 李宏松, 李烈全, 楊欣欣, 袁振昌 申請人:武漢嘉特利佰聯(lián)創(chuàng)科技有限公司