專利名稱：：一種高純度苯基丙二酸二乙酯的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種高純度苯基丙二酸二乙酯的純化方法
背景技術(shù)：
：苯基丙二酸二乙酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，其結(jié)構(gòu)式如下:CO〇Et其性狀常溫下為無色透明液體，b.p.160°C/5mmHg，F(xiàn).P.15°C,其主要應(yīng)用于(1)頭孢藥物的應(yīng)用，其反應(yīng)式如下C。。EtCOONaH、C。OEt-^LCJ」iC00Na——細(xì)藥物合成苯基丙二酸二乙酯在合成過程中的主要雜質(zhì)為2-苯基丁酸乙酯(I)，苯乙酸乙酯(II2-苯基-2-乙基丙二酸二乙酯(III)，其結(jié)構(gòu)式如下Et"Etaa.OEtCOOEt叨'COOEt(IE)其中雜質(zhì)(III)在苯基丙二酸二乙酯a位導(dǎo)入"乙基"，對苯基丙二酸二乙酯在藥物合成中的應(yīng)用有較大的影響，在合成的產(chǎn)品中將導(dǎo)入含有"乙基"的雜質(zhì)，使得該雜質(zhì)與產(chǎn)物難以分離，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。苯基丙二酸二乙酯，常溫下為液體。傳統(tǒng)的精制方法利用高溫減壓精餾進(jìn)行分離。由于苯基丙二酸二乙酯在較高的溫度下受熱不穩(wěn)定，易進(jìn)行游離基反應(yīng)，歧化分解為苯乙酸乙酯(II)，2-苯基丁酸乙酯(I)及苯基乙基丙二酸二乙酯(III)(B.Andrea;S.Maurizio;T.pietro;RecueildesTrarauxChimiquesdespags-Bas;115;(996;256)。實(shí)踐證明采用高溫蒸餾的方法，由于苯基丙二酸二乙酯高溫易分解為苯基乙基丙二酸二乙酯(III)，而苯基丙二酸二乙酯與雜質(zhì)(III)沸點(diǎn)相差很近，用蒸餾的方法難以分離。因而減壓蒸餾的方法只能去除沸點(diǎn)較低的雜質(zhì)(I)，(II)，而精餾后的產(chǎn)品中，雜質(zhì)(III)不但難以去除，其含量反而較粗品中的雜質(zhì)(III)含量提高34倍，最終使得產(chǎn)品的純度控制在97.098.0%，其中雜質(zhì)(III)的含量一般在O.53.0%之間，大大影響了下游藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單、高純度的苯基丙二酸二乙酯的純化方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案(1)將苯基丙二酸二乙酯粗品(9394%，雜質(zhì)(III)0.33.0%)，溶解于非極性溶劑中，活性炭脫色，過濾，于-l(TC-5'C進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾，得第一濾餅。于6(TC80。C減壓回收溶劑，得精品，無色透明液體，純度9798%，雜質(zhì)(III)0.05%0.3%。粗品與溶劑的比例為1:12(w/w)，優(yōu)選為1:1.61.8(w/w);結(jié)晶時間為20—90分鐘，優(yōu)選為45分鐘。(2)將精品(97.098.0%，雜質(zhì)(III)0.05%0.3%)溶解于非極性溶劑中，于-l(TC-5'C進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾，得第二濾餅。將第二濾餅于6(TC8(TC減壓回收溶劑，得無色透明液體苯基丙二酸二乙酯純品。純度S99.5%，雜質(zhì)(III)《0.05%，溶劑殘留<0.1%。精品與溶劑的比例為1:12.0(w/w)，優(yōu)選為1:1.61.8(w/w);結(jié)晶時間為15—60分鐘，優(yōu)選為30分鐘。其純化過程下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中第一步和/或第二步的溶解是在常溫下進(jìn)行；第一步和/或第二步的非極性溶劑是酯類溶劑、烷烴類溶劑、醚類溶劑或上述溶劑的混合溶劑；酯類溶劑可以采用乙酸乙酯或乙酸丁酯；烷烴類溶劑可采用正己烷，環(huán)己烷或正庚烷；醚類溶劑可采用甲基叔丁基醚或石油醚(eO9(TC);混合溶劑可采用乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/環(huán)己烷，乙酸乙酯/石油醚或乙酸丁酯/石油醚。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在苯基丙二酸二乙酯的合成過程中，苯乙酸乙酯與碳酸二乙酯在醇鈉的作用下進(jìn)行縮合，得苯基丙二酸二乙酯鈉鹽。用酸中和得苯基丙二酸二乙酯的粗品。其反應(yīng)方程式為下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中苯基丙二酸二乙酯含量為9394%，雜質(zhì)(I)含量12%;雜質(zhì)(II)34%;雜質(zhì)(III)0.33.0%，形成雜質(zhì)(I)(III)的原因主要由于苯基丙二酸二乙酯鈉鹽的不穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)證明，將苯基丙二酸二乙酯鈉鹽溶解于無水乙醇中，用酸進(jìn)行中和，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)(III)高達(dá)23%，進(jìn)一步說明苯基丙二酸二乙酯鈉鹽的不穩(wěn)定性。通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，苯基丙二酸二乙酯在受熱過程中各組份的含量變化，見表(A)，表(B)。丄A)苯基丙二酸二乙酯含量98.6%，于18(TC加熱后含量隨時間的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(B)苯基丙二酸二乙酯含量98.57%，于16(TC加熱后含量隨時間的變化時|《(hrs)一2;p46一一笨基W二^二乙浩一9、57一化26p92,94一(I"4,('III)p表(A)，(B)表明苯基丙二酸二乙酯于18(TC和16(rC受熱條件下組份含量隨時間變化的情況。溫度越高，苯基丙二酸二乙酯含量下降越快，雜質(zhì)含量上升越高。苯基丙二酸二乙酯于高溫條件下組份變化反應(yīng)的機(jī)理，發(fā)明人認(rèn)為是通過游離基反應(yīng)進(jìn)行，其反應(yīng)機(jī)理為下所以，苯基丙二酸二乙酯在傳統(tǒng)蒸餾條件下，難以獲得高純度的產(chǎn)品餾份，特別是雜質(zhì)(III)<0.1%的苯基丙二酸二乙酯產(chǎn)品。苯基丙二酸二乙酯在常溫條件下是液體。一般難以考慮用低溫結(jié)晶的方法去純化分離。利用非極性溶劑，于低溫條件下苯基丙二酸二乙酯結(jié)晶析出，而雜質(zhì)(I)，(II)，(III)均溶解于溶劑中，兩次結(jié)晶，抽濾，脫溶，得高純度的苯基丙二酸二乙酯，》99.5%，(其中雜質(zhì)(III)<0.1%，甚至于〈0.05%)。總收率〉90.0%，甚至>95.0%，最甚能>98.0%，與傳統(tǒng)方法相比，收率高，產(chǎn)品純度高。具體實(shí)施方式實(shí)施例l于250ml的四口燒瓶中加入苯基丙二酸二乙酯80g(93.5%)雜質(zhì)(III)含量O.51%，正己烷144.0g[苯基丙二酸二乙酯正己烷二l:1.8(w/w)]，活性炭4g，升溫到30。C。過濾，濾液冷到-10-5°C，有大量白色固體析出，攪拌45分鐘，過濾得粗品77g。于6(TC/0.8MPa減壓蒸去溶劑，得無色透明液體71.6g，純度97.3%，雜質(zhì)(111)含量0.092%，溶劑殘留小于0.1%。收率93.1%。于250ml的四口燒杯中加入苯基丙二酸二乙酯70g(97.3%)雜質(zhì)(III)含量O.092%，正己烷126.0g[苯基丙二酸二乙酯正己烷二l:1.8(w/w)]，升溫到3(TC，攪拌30分鐘。冷到-10。C-5°C，有大量白色固體析出，攪拌30分鐘，過濾得粗品74g。于8(TC/0.8MPa減壓蒸去溶劑，得無色透明液體67g，純度99.6%，雜質(zhì)(111)含量0.03%，溶劑殘留小于0.1%。收率98.0%。實(shí)施例2于250ml的四口燒瓶中加入苯基丙二酸二乙酯80g(94.1%)雜質(zhì)(III)含量O.45%，，加入石油醚(60-9CTC)128.0g[苯基丙二酸二乙酯石油醚二l:1.6(w/w)]，活性炭4g。升溫到3CTC，攪拌30分鐘。過濾。濾液冷到-10-5'C，有大量白色固體結(jié)晶，攪拌45分鐘，過濾，得濕品90.lg。于7(TC/0.6MPa減壓蒸去溶劑，得無色透明液體72.5g，純度97.7%，雜質(zhì)(III)含量O.075%，溶劑殘留小于O.1%。收率94.1%。于250ml的四口燒瓶中加入苯基丙二酸二乙酯70g(97.7%)，雜質(zhì)(III)含量O.075%，石油醚128g[苯基丙二酸二乙酯石油醚二l:1.6(w/w)]，升溫到30。C，攪拌30分鐘。冷到-8"C-5°C，有大量白色固體析出，攪拌30分鐘，過濾得粗品74g。于8(TC/0.MPa減壓蒸去溶劑，得無色透明液體67.5g，純度99.7%，雜質(zhì)(111)含量0.022%，，溶液殘留O.06%。收率98.5%。實(shí)施例3于500ml四口燒瓶中加入100g苯基丙二酸二乙酯(92.8%)，雜質(zhì)(III)含量O.52%，加入石油醚160g，8g乙酸乙酉^苯基丙二酸二乙酉^溶劑二l:1.68(w/w)]，活性炭5g，攪拌，混合均8勻，過濾。濾液冷到-10-5°C，攪拌45分鐘，過濾得濕品98g。于75。C/0.5MPa條件下減壓回收溶劑，得無色透明液體88g，純度98.6%，雜質(zhì)(111)含量0.062%，溶劑殘留0.08%。收率93.5%。于500ml的四口燒杯中加入苯基丙二酸二乙酯80g(98.6%)，雜質(zhì)(III)含量O.062%，石油醚128g，6.4g乙酸乙酯[苯基丙二酸二乙酉^混合溶劑二l:1.68(w/w)]，升溫到3(TC，攪拌30分鐘。冷到-8T:-5T:，有大量白色固體析出，攪拌30分鐘，過濾得粗品79g。于8(TC/0.8MPa減壓蒸去溶劑，得無色透明液體77.5g，純度99.8%，雜質(zhì)(III)含量O.012%，溶劑殘留0.06%。收率98.05%。實(shí)施例4于250ml的四口燒瓶中加入苯基丙二酸二乙酯100.0g(94.7%)雜質(zhì)(III)含量2.9%，正己烷160.0g[苯基丙二酸二乙酯正己烷二l:1.6(w/w)]，活性炭4g，升溫到3(TC。過濾，濾液冷到-10-5°C，有大量白色固體析出，攪拌45分鐘，過濾得粗品98.2g。于6(TC/0.8MPa減壓蒸去溶劑，得無色透明液體90.5g，純度98.0%，雜質(zhì)(III)含量O.3%，溶劑殘留小于0.1%。收率93.6%。權(quán)利要求1.一種苯基丙二酸二乙酯純化的方法，其特征在于包括以下步驟(1)將苯基丙二酸二乙酯粗品，溶解于非極性溶劑中，活性炭脫色，過濾，于-10℃～-5℃進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾，得第一濾餅，第一濾餅減壓回收溶劑，得精品無色油狀液體；(2)將精品溶解于非極性溶劑中，于-10℃～-5℃進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾，得第二濾餅，將第二濾餅減壓回收溶劑，得無色透明液體苯基丙二酸二乙酯純品。2一種如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于第一步和/或第二步所述非極性溶劑是酯類溶劑、烷烴類溶劑、醚類溶劑或上述溶劑的混合溶劑。3一種如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述酯類溶劑采用乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述烷烴類溶劑采用正己烷，環(huán)己烷或正庚烷；所述醚類溶劑采用甲基叔丁基醚或石油醚；所述混合溶劑采用乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/環(huán)己烷，乙酸乙酯/石油醚或乙酸丁酯/石油醚。4一種如權(quán)利要求1一3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于粗品與溶劑的比例為l:l2(w/w)，結(jié)晶時間為20-90分鐘。5一種如權(quán)利要求1一4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于精品與溶劑的比例為1:12(w/w)，結(jié)晶時間為15-60分鐘。6一種如權(quán)利要求1一5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于第一步和/或第二步的溶解是在常溫下進(jìn)行。7.一種如權(quán)利要求1一6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于第一步和/或第二步的減壓回收溶劑溫度為6(TC8(rC。8、一種如權(quán)利要求1一7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于苯基丙二酸二乙酯的純度》99.5%，雜質(zhì)2-苯基-2-乙基丙二酸二乙酯<0.1%，總收率〉90.0%。全文摘要一種苯基丙二酸二乙酯純化的方法，包括以下步驟將苯基丙二酸二乙酯粗品，溶解于非極性溶劑中，活性炭脫色，過濾，于-10℃～-5℃進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾，得第一濾餅，第一濾餅減壓回收溶劑，得精品無色油狀液體；將精品溶解于非極性溶劑中，于-10℃～-5℃進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾，得第二濾餅，將第二濾餅減壓回收溶劑，得無色透明液體苯基丙二酸二乙酯純品。產(chǎn)品苯基丙二酸二乙酯的純度≥99.5％，雜質(zhì)2-苯基-2-乙基丙二酸二乙酯＜0.1％，總收率＞90.0％。文檔編號C07C69/612GK101633619SQ200910305558公開日2010年1月27日申請日期2009年8月13日優(yōu)先權(quán)日2009年8月13日發(fā)明者童貞明,峰馬申請人:江蘇森萱醫(yī)藥化工有限公司