專利名稱：(二氫)吡咯并[2，1-a]異喹啉類的制作方法
(二氫)吡咯并[2，1-a]異喹啉類本發(fā)明涉及5，6- 二氫吡咯并[2，Ι-a]異喹啉和吡咯并[2，l_a]異喹啉衍生物、包含它們的藥物組合物和所述化合物在制備用于治療不育的藥物中的應(yīng)用。促性腺素類適用于各種身體功能的重要功能包括代謝、體溫調(diào)節(jié)和生殖程序。促性腺素類對(duì)特異性生殖細(xì)胞類型起作用以引起卵巢和睪丸分化和類固醇生成。例如，垂體促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡發(fā)育和成熟中起中樞作用，而LH(促黃體激素) 誘導(dǎo)排卵[Sharp, R.M.Clin Endocrinol. 33，787—807 (1990) ；Dorrington 禾口 Armstrong， Recent Prog. Horm. Res. 35，301-342 (1979)]。目前，F(xiàn)SH在臨床上應(yīng)用于促排卵，即用于停止排卵的不育女性體外授精(IVF)的卵巢超刺激[Insler, V.，Int. J. Fertility 33， 85-97(1988)，Navot 禾口 Rosenwaks，J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5,3-13(1988)]以及男性性腺功能減退癥和男性不育。促性腺素FSH在促性腺素釋放素和雌激素影響下從垂體前葉釋放和在妊娠過程中從胎盤釋放。在女性中，F(xiàn)SH對(duì)促進(jìn)卵泡發(fā)育的卵巢起作用并且是調(diào)節(jié)雌激素分泌的主要激素。在男性中，F(xiàn)SH負(fù)責(zé)輸精管的完整性并且對(duì)支持細(xì)胞起作用以支持配子發(fā)生。純化的FSH在臨床上用于治療女性不育和一些類型的男性精子發(fā)生失敗。可以從人尿源中分離用于治療目的的促性腺素類并且具有低純度[Morse等人，Amer. J. Reproduct. Immunol, and Microbiology 17，143 (1988)]?；蛘撸梢詫⑺鼈冎苽涑芍亟M促性腺素類。重組人FSH 是商購(gòu)的并且用于輔助生殖[Olijve等人Mol. Hum. Reprod. 2，371-381 (1996) ；Devroey等人 Lancet 339,1170-1171(1992)]。FSH激素的作用由特異性膜受體介導(dǎo)，該受體是G-蛋白偶聯(lián)受體大家族的成員。 這些受體由具有七跨膜區(qū)域的單一多肽組成并且能夠與蛋白發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活化。FSH受體(FSHR)是卵泡生長(zhǎng)過程中高度特異性靶標(biāo)并且僅在卵巢內(nèi)表達(dá)。低分子量FSHR激動(dòng)劑可以用于與天然FSH相同的臨床目的，即用于治療不育和在進(jìn)行體外受精時(shí)的卵巢超刺激。目前在國(guó)際申請(qǐng)WO 2003/004028 (ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)中披露了一些作為FSHR調(diào)節(jié)物質(zhì)的具有激動(dòng)或拮抗特性的四氫喹啉衍生物。具有激動(dòng)劑特性的低分子量FSH模擬物披露在下列文獻(xiàn)中國(guó)際申請(qǐng)WO 2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N. V.) ；WO 2004/031182(Applied Research Systems ARS Holding N. V.) ；WO 2002/09706(Affymax Research Institute)； WO 2005/087765(Arena Pharmaceuticals, Inc) ；WO 2006/117368(ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)； WO 2006/117370 (ΑΚΖ0 NOBEL N.V.) ；WO 2006/117371 (ΑΚΖ0 N0BELN.V.)禾口 WO 2006/117023(ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)。顯然對(duì)選擇性活化FSH受體的低分子量激素模擬物存在需求。本發(fā)明的目的在于提供5，6_ 二氫吡咯并[2，Ι-a]異喹啉和吡咯并[2，l_a]異喹啉衍生物。文獻(xiàn)中已知一些5，6-二氫吡咯并[2，ι-a]異喹啉類及其不飽和類似物吡咯并[2，Ι-a]異喹啉類。C. Bailly, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents，4，363—387(2004)禾口 Fan，H.等人Chem. Rev. ,108,264-287(2008)中綜述了 lamellarins，即多環(huán)芳香吡咯生物堿類家族， 其中一些包含5，6_ 二氫吡咯并[2，l-a]異喹啉或吡咯并[2，l-a]異喹啉骨架(參見結(jié)構(gòu) A和B)。這些化合物的一些顯示對(duì)體外腫瘤細(xì)胞的有效細(xì)胞毒性活性。在D. Pla 等人的 J.Med. Chem.，49，3257 Q006)中描述的開鏈 Lamellarin D 類似
物包含通式(C)并且在低微摩爾范圍顯示細(xì)胞毒性。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中C5-C6鍵是飽和的。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代的 (1-5C)雜芳基。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中R2是H、氰基、鹵素、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或羥基 (1-4C)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是H。
6.權(quán)利要求1-5的化合物，其中R3是R15，R16-氨基或
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是R15，R16-氨基。
8.權(quán)利要求1-7的化合物，其中R7是H。
9.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R8是(1-4C)烷氧基或羥基。
10.權(quán)利要求1-9的化合物，其中R9是鹵素、氰基、硝基、0-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷氧基、Q-5C)雜環(huán)烷氧基、Q-5C)雜芳基氧基、(二)[ (1-4C)烷基]氨基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基羰基或(二)[ (1-4C)烷基]氨基， 或R9是(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、Q-6C)烯基、(1-6C)烷基羰基氨基或Q-5C)雜芳基氨基羰基，所述烷基、烷氧基、烯基或雜芳基各獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，或R9是(1-5C)雜芳基或苯氧基，它們獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R9是鹵素、氰基、硝基、Q-6C)炔基或(二)[(1-4C)烷基]氨基，或R9是(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基或(1-6C)烷基羰基氨基，所述烷基、烷氧基或烯基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，或R9是任選被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代的(1-5C)雜芳基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R9是0-6C)炔基，或R9是(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基或(1-6C)烷基羰基氨基，所述烷基、烷氧基或烯基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，或R9是任選被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代的(1-5C)雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R9是(1-6C)烷基。
14.權(quán)利要求1-13的化合物，其中Rltl是H。
15.權(quán)利要求10-13的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代的 (1-5C)雜芳基，R2是H，R3是R15, R16-氨基，R7是H，R8是(1-4C)烷氧基，且R10是H。
16.權(quán)利要求1-15的化合物，其中R14是Q-6C)雜環(huán)烷基羥基、(1-4C)烷氧基或(二) [(1-4C)烷基]氨基。
17.權(quán)利要求1-16的化合物，其中R15和R16可以獨(dú)立地選自(1-6C)烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R15是甲基，且R16是叔-丁基。
19.權(quán)利要求1-16的化合物，其中R3是任選被(1-4C)烷基羰基或(3-6C)環(huán)烷基羰基取代的1，4 二氮雜環(huán)庚烷-1-基。
20.權(quán)利要求1-16的化合物，其中R3是2，2-二甲基吡咯烷-1-基。
21.化合物，選自(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)-W-(四氫-呋喃-2-羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮；144-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-羰基)_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-甲基硫烷基-乙酮；(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)- -(噻吩-2-磺酰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮；.3，3，3-三氟-2-羥基-l-[4-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-丙烷-1-酮；(4-環(huán)丁烷羰基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉_3_基)-甲酮；(d). 3- (4-環(huán)丁烷羰基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-2-腈；溴-環(huán)丁烷羰基)_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉_3_基)-甲酮；羥基-環(huán)丁烷羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉_3_基)-甲酮；(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)-[4-(1-甲氧基-環(huán)丁烷羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮；2-乙酰基-9-乙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸乙酯；1-[4-(2-氯-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-乙酮；4-丁基-1-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；4- 丁基-1- [9- (2-羥基-2-甲基-丙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-羰基]_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-[5-(9_異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-羰基)-[1，5] 二氮雜環(huán)辛烷-1-基]-乙酮；7-(9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-羰基)-3，7- 二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；1-[7-(9_異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-羰基)_3，7- 二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-2-甲基硫烷基-乙酮；9-(2-羥基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；2-甲?；?9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；2-羥基甲基-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-異丙氧基-8-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a] 異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺2-(羥基亞氨基-甲基)-9-異丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并 [2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-異丙氧基-8-甲氧基-2-(甲氧基亞氨基-甲基)-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-異丙基氨基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-(1Η-吡唑-4-基)-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻唑-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-羥基-9-異丁基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；N-[3-(2，2- 二甲基-吡咯烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6- 二氫-吡咯并[2，l_a]異喹啉-9-基]-異丁酰胺；8-甲氧基-9-甲基氨基甲酰基甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-(2-羥基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-(2-疊氮基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-(四氫-吡喃-2-基氧基)-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2,1-a] 異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-(3-羥基-丙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-異丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸 (2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)-甲基-酰胺；(9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6，6a，IOa-四氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)-(4-環(huán)丁烷羰基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；9-氰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基_5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；3- (4-環(huán)丁烷羰基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-9-甲酸乙酯；8-甲氧基-9-丙-1-炔基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-甲酰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-(3-羥基-丙基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-(3-羥基-3-甲基-丁基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2,1-a] 異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；(9-(2，2-二氟-乙烯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-硝基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6，6a，IOa-四氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；9- (2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙?；被?-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-(2-甲氧基-乙?；被?-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a] 異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；N-[3-(2，2- 二甲基-吡咯烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-9-基]-甲磺酰胺；N-[3-(2，2- 二甲基-吡咯烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-9-基]-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)-[4-(1-甲基-環(huán)丁烷羰基)-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-甲酮；(4-環(huán)丁烷羰基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_(8，9- 二甲氧基-1-噻吩-2-基-5， 6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)-甲酮；(4-環(huán)丁烷羰基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(8，9- 二甲氧基-1-噻吩-2-基-吡咯并[2，l_a]異喹啉-3-基)-甲酮；9-羥基甲基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；8-甲氧基-9-甲氧基甲基-1-噻吩-2-基-5，6-二氫-吡咯并[2，l-a]異喹啉-3-甲酸叔-丁基-甲基-酰胺；1-[3-(2，2- 二甲基-吡咯烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉-9-基]-乙酮；和8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，Ι-a]異喹啉_3，9- 二甲酸3-(叔-丁基-甲基-酰胺)9-[1，3，4]噻二唑-2-基-酰胺。
22.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
23.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，用于療法。
24.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于治療生育障礙。
25.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的式I的化合物其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療生育障礙的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的5，6-二氫吡咯并[2，1-a]異喹啉和吡咯并[2，1-a]異喹啉衍生物式I或其藥學(xué)可接受的鹽。這些化合物可以用于治療不育。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102216297SQ200980103881
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者C·M·蒂默斯, H·J·J·魯澤, L·A·萬德韋恩, R·D·萬利吉恩, W·F·J·卡斯坦斯 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司