專利名稱：制備旋光性α-氨基縮醛的方法
制備旋光性CI-氨基縮醛的方法本發(fā)明涉及旋光性α-氨基縮醛的制備方法以及可用于此目的的新型非對映異 構(gòu)鹽形式的中間體。更特別地，本發(fā)明涉及通過形成非對映異構(gòu)鹽來拆分外消旋混合物或?qū)τ丑w混合 物的方法，這使得可以獲得兩種高光學(xué)純度的對映體。旋光性α -氨基縮醛是作為旋光性α -氨基乙縮醛的直接前體特別有利的化合 物。例如在 J. Jurczak 等人.,Chem. Rev.，(1989)，89 (1)，149-164 或Μ· T. Reetz，Angew Chem.，Int. Ed. Engl.，(1991)，30 (12)，1531-1546 中所述，N 保護(hù)的 α -氨基乙縮醛通常用 作生物活性產(chǎn)品的全合成中的手性反應(yīng)物，但在商業(yè)上不易獲得。最常描述的用于制備α-氨基縮醛的合成途徑使用N保護(hù)的α-氨基酸作為反 應(yīng)物，以或者通過形成Weinreb酰胺中間體，或者通過部分還原成醛，或者通過全部還原成 α-氨基醇并部分再氧化成N保護(hù)的α-氨基醛而獲得N保護(hù)的α-氨基乙縮醛以及隨后 的α-氨基縮醛。這些用于制備旋光性α-氨基縮醛的方法有不同的缺點，其中可以提到 的是限制工業(yè)開發(fā)的反應(yīng)條件，或者使用昂貴的反應(yīng)物。這些合成的主要限制因素是起始 反應(yīng)物(即天然α-氨基酸)可得性有限。使用了其他的方法，例如在申請EP 374647中所述的如衍生自α -酮縮醛的旋光 性亞胺的不對稱還原。除了丙酮醛二甲基縮醛之外，這些方法均難以實現(xiàn)。最后，為了從二烷氧基乙醛獲得旋光性α-氨基縮醛，開發(fā)了使用手性誘導(dǎo)劑 的方法，如使用手性助劑SAMP，(S)-I-氨基-2-(甲氧甲基)吡咯烷，和RAMP，(R) +氨 基-2-(甲氧甲基)吡咯烷的方法，例如在 D. Enders et al.，Angew. Chem.，Int. Ed. Engl.， (1993)，32 (3)，418-21所述，或者氨基三唑，(S，S) -4-氨基_3，5-雙(1-羥乙基)-1，2，4-三 唑，例如在申請EP 1527041中所述。然而，這些不同的合成方法或者使用昂貴的或難于制 備的反應(yīng)物，或者使用從工業(yè)觀點來看受限的合成、純化或光學(xué)富集步驟。因此，所要解決的技術(shù)問題在于提供制備旋光性α-氨基乙縮醛的方法，該方法 使得從商業(yè)上可獲得的、便宜的材料出發(fā)來解決前述問題成為可能。因此，本發(fā)明涉及制備式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙縮醛的方法。
權(quán)利要求
1.制備式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙縮醛的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋形式的或?qū)τ丑w混合物形式的式 (I)化合物，其中，-R1和&，可以相同或不同，表示直鏈或支鏈C1-C6烷基；-R3表示選自如下組的基團(tuán)取代或未取代的、直鏈或支鏈C1-C6烷基；取代或未取代的 單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基；取代或未取代的芳基烷基，其中，芳基和烷基具有上述定義； 取代或未取代的C3-Cltl環(huán)烷基；以及取代或未取代的環(huán)烷基烷基，其中，環(huán)烷基和烷基具有 上述定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項的方法，其特征在于，使外消旋形式或?qū)τ丑w混合物形式的式(I)化合物與通式(II)或(III)表示的旋光 性α-氨基酸反應(yīng)，
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其特征在于，所述旋光性α-氨基酸選自以下組 N-乙?；?(L)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙?；?(L)-亮氨酸、N-乙酰 基-(D)-亮氨酸、N-乙酰基-(L)-纈氨酸、N-乙?；?(D)-纈氨酸、N-乙?；?(L)-酪氨 酸、N-乙?；?(D)-酪氨酸、N-乙?；?(L)-甲硫氨酸、N-乙?；?(D)-甲硫氨酸、N-乙 ?；?(L)-天冬氨酸、N-乙?；?(D)-天冬氨酸、N-甲苯磺?；?(L)-苯丙氨酸、N-甲苯 磺酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙氧基羰基-(L)-苯基甘氨酸和N-乙氧基羰基-(D)-苯基甘 氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其特征在于，所述旋光性α-氨基酸選自N-乙酰 基-(L)-苯丙氨酸或N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其特征在于，使用0.1-1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0. 5摩爾 當(dāng)量的所述旋光性α-氨基酸相對于式(I)化合物的摩爾比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其特征在于，溶劑選自以下組異丙醇、乙醇、水、 丙酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯和甲基叔丁基醚，以及它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其特征在于，步驟a)中的式(I)化合物的濃度為 1重量％ -40重量％，優(yōu)選3重量％ -9重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其特征在于，步驟a)中反應(yīng)溫度是0°C-12(TC，優(yōu) 選5°C至反應(yīng)介質(zhì)的沸點。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的方法，其特征在于，通過使非對映異構(gòu)鹽沉淀并從反應(yīng) 介質(zhì)中過濾出沉淀的非對映異構(gòu)鹽來進(jìn)行步驟b)中的分離，該非對映異構(gòu)鹽是在反應(yīng)介 質(zhì)中形成的非對映異構(gòu)鹽中可溶程度最低的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，其特征在于，通過用堿性或酸性水溶液處理分 離的非對映異構(gòu)鹽來進(jìn)行步驟C)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的方法，其特征在于，在釋放如權(quán)利要求1定義的式 (R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基縮醛之前，對步驟b)之后獲得的式(VII)-(XI)的非 對映異構(gòu)鹽進(jìn)行至少一個重結(jié)晶步驟或再漿化的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟-從反應(yīng)介質(zhì)中回收如權(quán)利要求1定義的由通式(VI)-(XI)表示的非對映異構(gòu)鹽，該非 對映異構(gòu)鹽未在步驟b)中分離，并且
14.通式(VII)-(XI)表示的非對映異構(gòu)鹽，上述定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基；芳烷基，其中，烷基和芳基具有上述定義；含5-14 個原子的雜芳基；或雜芳基烷基，其中烷基和雜芳基具有上述定義；所有的烷基、環(huán)烷基、 芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基是未取代的或取代的；-P表示9-芴基甲氧基羰基保護(hù)基團(tuán)；-C0&基團(tuán)，其中，&表示H，直鏈或支鏈C1-C6烷 基，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基或OR9基團(tuán)，其中，R9表示直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基烷 基，其中芳基和烷基具有上述定義；或"S (O2) R10基團(tuán)，其中Rltl表示直鏈或支鏈C1-C6烷基， 單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基或芳基烷基，其中芳基和烷基具有上述定義；所有的9-芴基甲 氧基羰基、烷基、芳基和芳基烷基是未取代的或取代的； -X表示碳原子或硫原子；-R、R'、R〃和R〃 ‘相互獨立地表示一個或多個氫原子、鹵素原子、羥基或氧基(=0)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用通式(VII)或(VIII)表示的非對映異構(gòu)鹽
16.根據(jù)權(quán)利要求14和15任一項的鹽，其特征在于，該鹽選自以下化合物 -(R)-1-芐基_2，2- 二甲氧基乙銨N-乙?；?(L)-苯丙氨酸鹽， -⑶-1-芐基_2，2- 二甲氧基乙銨N-乙?；?⑶-苯丙氨酸鹽， -(R) "I"異丁基_2，2- 二甲氧基乙銨N-乙?；?(L)-苯丙氨酸鹽， -⑶-1-異丁基_2，2- 二甲氧基乙銨N-乙?；?⑶-苯丙氨酸鹽， -(S)-1-苯基-2，2- 二甲氧基乙銨N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸鹽， -(R)-1-苯基_2，2- 二甲氧基乙銨N-乙?；?(D)-苯丙氨酸鹽，-(R)-I-.(4-甲芐基)_-2,2-二甲氧基乙銨N-_乙酰基-(L)-苯丙氨酸鹽，-(s)-i-.(4-甲芐基)_-2,2-二甲氧基乙銨N-_乙?；?⑶-苯丙氨酸鹽，和-(s)-i-(2-苯乙基)_-2,2-二甲氧基乙銨N-_乙?；?(L)-苯丙氨酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)過形成非對映異構(gòu)鹽通過拆分外消旋混合物或?qū)τ丑w混合物來制備旋光性α-氨基縮醛的方法，以及非對映異構(gòu)鹽形式的新型中間體。
文檔編號C07C217/40GK102066314SQ200980104711
公開日2011年5月18日 申請日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月27日
發(fā)明者D·威廉, G·普里馬佐特, J-C·瓦勒尤茲, M·阿爾巴拉特 申請人:科萊恩特種精細(xì)化學(xué)品法國公司