專利名稱：白三烯B₄抑制劑的制作方法
專利說明或其藥用鹽，包含所述化合物或其藥用鹽的藥物制劑，以及它們用于制備藥物的應(yīng)用。這些化合物抑制白三烯B4 (LTB4)促炎脂質(zhì)介體結(jié)合到BLT-I和BLT-2受體的相互 作用，導(dǎo)致由過度炎性應(yīng)答導(dǎo)致的疾病狀態(tài)例如嚴(yán)重哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的改
口 ο所有以下引用或依靠的文獻(xiàn)通過參考明確地結(jié)合于此。LTB4是有效的促炎脂質(zhì)介體，通過5-脂加氧酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑衍生自花生四烯 酸。LTB4是由多種細(xì)胞類型生成，所述細(xì)胞類型如嗜中性白細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，角 質(zhì)形成細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞。它作為化學(xué)引誘物和作為嗜中性白細(xì)胞激活劑而發(fā) 揮作用。已經(jīng)顯示LTB4通過G-蛋白偶聯(lián)受體BLT-I和BLT-2的激動作用來發(fā)揮其作用。 (Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (前列腺素類，白三烯禾口必 需脂肪酸)69，2003，123-134)。認(rèn)為LTB4是急性和慢性炎性疾病的一個重要介體。在患有嚴(yán)重哮喘和COPD的患 者的肺中已經(jīng)檢測到了升高水平的LTB4。因此，預(yù)計LTB4與BLT-I和-2作用的有效抑制 劑將為炎性病癥如哮喘和COPD的治療提供有效療法。在本領(lǐng)域中存在著對具有治療諸如COPD的疾病的功效的LTB4抑制劑的需求。本 發(fā)明屬于LTBji制劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的藥物化合物
R1
白三烯B,抑制劑本發(fā)明涉及式I的化合物
R1
Onsno
(I)
R2
Onsno
R2
及其藥用鹽，它們可以用作LTB4的抑制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供式(I)化合物
R1
οΛ
Il O
Η0" \、0(I),其中Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，-環(huán)烷基，-芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基，-CF3，-0CF3或 甲磺?；鶈蝊、二-或三-取代的，-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單_、二-或三-取代的， 和-N-芳基；并且R2是-低級烷基，及其藥用鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1的化合物或其藥用鹽、和藥用載體。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療炎性疾病或病癥的方法，包括以下步驟 將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物施用于需要其的患者。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物用于制備治療嚴(yán)重哮喘或慢性 阻塞性肺病的藥物的應(yīng)用。應(yīng)理解，本文采用的術(shù)語是為了描述具體實施方案的目的，并非意欲是限制性的。 另外，盡管在本發(fā)明的實施或檢驗中可以使用類似于或等同于本文所述那些的任何方法、 裝置和材料，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。如本文所用，術(shù)語“烷基”，單獨地或與其它基團(tuán)組合地，是指1至20個碳原子，優(yōu) 選1至16個碳原子，更優(yōu)選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指3至7，優(yōu)選3至6個碳原子的一價碳環(huán)基團(tuán)。該術(shù)語進(jìn)一步 由諸如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基的基團(tuán)示例。在一個優(yōu)選的實施方案中，“環(huán)烷基” 部分可以任選地被1、2、3或4個取代基取代，其中每一個取代基獨立地為例如，羥基，烷基， 烷氧基，鹵素或氨基，除非另外特別指出。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于，任選被取代的 環(huán)丙基，任選被取代的環(huán)丁基，任選被取代的環(huán)戊基，任選被取代的環(huán)戊烯基，任選被取代 的環(huán)己基，任選被取代的環(huán)己烯基(cyclohexylene)，任選被取代的環(huán)庚基等，或在本文中特別示例的那些。 術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指環(huán)烷基環(huán)，其中1、2或3個碳環(huán)原子被雜原子如N，0或S替 換。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，哌啶等。雜環(huán)烷基可以是未取代 或取代的。 術(shù)語“低級烷基”，單獨地或與其它基團(tuán)組合地，是指1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個 碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語進(jìn)一步由諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基， 仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基團(tuán)示例。術(shù)語“芳基”是指芳族一價單環(huán)或多碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。術(shù)語"雜芳基"，單獨地或與其它基團(tuán)組合地，是指5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二 環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個芳族環(huán)，該芳族環(huán)含有一個、兩個或三個選自N，0和S中的環(huán)雜原 子，并且其余的環(huán)原子是C。雜芳基的一個或兩個環(huán)碳原子可以被羰基替換。上述雜芳基可 以獨立地被一個、兩個或三個取代基取代，優(yōu)選被一個或兩個取代基取代，所述取代基是例 如鹵素，羥基，CV6烷基，鹵代CV6烷基，CV6烷氧基，C1^6烷基磺?；?，C1^6烷基亞磺?；?，CV6 烷硫基，氨基，氨基Cp6烷基，單-或雙-取代的氨基-(V6烷基，硝基，氰基，?；被柞?基，單-或雙-取代的氨基，氨基羰基，單-或雙-取代的氨基-羰基，氨基羰基(V6烷氧基， 單-或雙-取代的氨基-羰基-(V6烷氧基，羥基-(V6烷基，羧基，CV6烷氧基羰基，芳基(V6 烷氧基，雜芳基C^6烷氧基，雜環(huán)基CV6烷氧基，C1^6烷氧基羰基Cp6烷氧基，氨基甲?；?V6 烷氧基和羧基Cp6烷氧基，優(yōu)選鹵素，羥基，(V6烷基，鹵代Cp6烷基，CV6烷氧基，C1^6烷基磺 ?；?，(V6烷基亞磺?；?，C1^6烷硫基，氨基，單-Cp6烷基取代的氨基，二 -Cp6烷基取代的氨 基，氨基Cp6烷基，單-Cp6烷基取代的氨基-(V6烷基，二 -CV6烷基取代的氨基-Cp6烷基， 硝基，氨基甲?；?，單-或二-取代的氨基-羰基，羥基-(V6烷基，羧基，C1^6烷氧基羰基和 氰基。更具體地，術(shù)語雜芳基包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三 唑基，咪唑基，異聰唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋 喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚，異吲哚，苯并聰唑基，喹啉基，四氫喹 啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異J惡唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑 并[2，l-b]噻唑基以及它們的衍生物。最優(yōu)選雜芳基是指苯并噻唑基，噻吩基，吡唑基，噻 唑基或嘧啶基。烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代時，通常存在，例如，1至3個取代 基，優(yōu)選1個取代基。取代基可以包括，例如含碳基團(tuán)如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代 的和未取代的苯基，取代的和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素的基團(tuán)如鹵代烷基(例如 三氟甲基)；含氧基團(tuán)如醇(例如羥基，羥基烷基，芳基(羥基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳 氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基 羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧 基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，單-或 二 _烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲 酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，單-或二-烷基氨基羰基氧 基，芳基氨基羰基氧基(arylminocarbonloxy))和脲(例如單-或二-烷基氨基羰基氨基 或芳基氨基羰基氨基)；含氮基團(tuán)如胺(例如氨基，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單_或 二-烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基團(tuán)如硫醇，硫醚，亞砜和砜(例如烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，烷硫基烷基，烷基亞磺酰基烷基，烷基磺 ?；榛?，芳硫基，芳基亞磺?；?，芳基磺?；?，芳硫基烷基，芳基亞磺?；榛?，芳基磺酰 基烷基)；和含有一個或多個，優(yōu)選一個雜原子的雜環(huán)基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪 唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，卩惡唑基，卩惡二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡 咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基， 吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜萆基，哌嗪基，嗎啉基，硫雜萘基，苯并呋喃基，異苯并呋 喃基，吲哚基，羥基吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香 豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基(naththridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶 并吡啶基，苯并嘿嗪基，喹喔啉基，色烯基，色滿基，異色滿基，2，3- 二氮雜萘基和咔啉基)。低級烷基可以是被取代的或未取代的，優(yōu)選是未取代的。在被取代時，通常存在， 例如，1至3個取代基，優(yōu)選1個取代基。如本文中所用，術(shù)語“烷氧基”是指烷基-0-，并且“烷?；?alkoyl)，，是指烷 基-co-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被例如一個或多個烷基取代。如本文中所用，術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘基團(tuán)，優(yōu)選氟、氯或溴基團(tuán)，并且更 優(yōu)選氟或氯基團(tuán)。式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且其存在形式可以是旋光純對 映異構(gòu)體、例如外消旋體的對映異構(gòu)體的混合物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合 物、非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋 體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得光 學(xué)活性形式的化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。如本文所用，術(shù)語“藥用鹽”是指式(I)化合物的任何藥用鹽。鹽可以由藥用非毒 性酸和堿制備，所述的酸和堿包括無機和有機酸和堿。這種酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、 鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、 磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、琥 珀酸、硫酸和甲磺酸?？捎玫膲A鹽包括堿金屬(例如鈉、鉀)，堿土金屬(例如鈣、鎂)和鋁
Τττ . ο在本發(fā)明的方法的實施中，將有效量的任何一種本發(fā)明化合物或者任何本發(fā)明化 合物的組合或者其藥用鹽，經(jīng)由本領(lǐng)域已知的普通和可接受的方法中的任一種，單獨或者 組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物以以下方式給藥經(jīng)口(例如，口腔)，舌下，腸 胃外(例如，肌肉、靜脈或者皮下)，直腸(例如，采用栓劑或洗劑)，透皮(例如，皮膚電穿 孔)或者吸入(例如，采用氣霧劑)，并且采用固體、液體或者氣體劑型的形式，包括片劑和 懸浮劑。給藥可以采用連續(xù)治療以單個單位劑量形式進(jìn)行，或者隨意以單劑量治療。治療 組合物也可以是與親脂性鹽如雙羥萘酸結(jié)合的油狀乳液或分散體形式，或者用于皮下或肌 肉給藥的可生物降解的緩釋組合物形式。制備其組合物的有用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物的形式可 以為片劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉末、腸衣的或其它保護(hù)的制劑(例如結(jié)合在離子交換樹脂上 或者包裝在脂蛋白泡囊中)、緩釋制劑、溶液、混懸液、酏劑、氣霧劑等。載體可以選自各種 油類，包括石油、動物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。水、鹽
其中Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，-環(huán)烷基，-芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基，-CF3，-0CF3或 甲磺酰基單_、二-或三-取代的，-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單_、二-或三-取代的，- 二氫苯并呋喃基，-0-芳基，所述0-芳基是未取代的或是被鹵素取代的，-NH-環(huán)烷基，或-NH-芳基；并且R2是-低級烷基，及其藥用鹽。在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供式(I)化合物
7JC、水性葡萄糖和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(在與血液等滲時)用于注射液。例 如，靜脈內(nèi)給藥的制劑包含一種或多種活性成分的無菌水溶液，其是通過將一種或多種固 體活性成分溶解在水中以制備水溶液，并且使該溶液無菌而制備的。合適的藥物賦形劑包 括淀粉、纖維素、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅石、硬脂酸鎂、硬脂酸 鈉、甘油一硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以加入常規(guī)的 藥物添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑、濕潤或乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑等。合適的藥物載 體和它們的制劑描述于E. W. Martin的《雷明頓藥物科學(xué)(Remington' s Pharmaceutical Sciences) ))0在任何情況下，這些組合物將含有有效量的活性化合物以及合適的載體，以制 備合適的劑型用于向接受者進(jìn)行合適的給藥。本發(fā)明化合物的劑量取決于許多因素，例如給藥方式、患者的年齡和體重以及待 治療的患者的癥狀，并且最終將由主治的醫(yī)生或獸醫(yī)確定?；钚曰衔镉芍髦蔚尼t(yī)生或獸 醫(yī)確定的這樣的量在本文中并且在權(quán)利要求書中稱作“治療有效量”。例如，本發(fā)明化合物 的劑量典型地在約1至約IOOOmg/天的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，治療有效量為約Img至約500mg/ 天的量。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供式(I)化合物
R1
OH
O
O
O
O=S=O
R2HO -O(I),其中Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，-環(huán)烷基，-芳基，所述芳基是未取 代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基，-CF3，-0CF3或 甲磺?；鶈蝊、二-或三-取代的，-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單_、二-或三-取代的， 或-NH-芳基；并且R2是-低級烷基，及其藥用鹽。在式(I)的某一實施方案中，Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，-環(huán)烷基，_芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基，-CF3, -OCF3或 甲磺?；鶈蝊、二-或三-取代的，-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單_、二-或三-取代的， 或-NH-芳基；并且R2是甲基。在式(I)的某一實施方案中，Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，或-環(huán)烷基；并且R2是低級烷基。在式(I)的又一實施方案中，Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，
CN 101970401 A
說明 書6/83頁
O=S=O
R2
10
-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-噻吩基，-苯并噻唑基，或-苯基，所述苯基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基單_、二-或 三-取代的，并且R2是低級烷基。在式(I)的某一實施方案中，Rl是芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基， 烷氧基，低級烷基，-CF3, -OCF3或甲磺酰基單_、二-或三-取代的，并且R2是低級烷基。在式(I)的某一實施方案中，Rl是苯基，所述苯基是未取代的或是被鹵素，羥基， 烷氧基，低級烷基，-CF3, -OCF3或甲磺?；鶈蝊、二 _或三-取代的；并且R2是低級烷基。在式⑴的某一實施方案中，Rl是苯基；并且R2是甲基。在式(I)的某一實施方案中，Rl是雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷 基或羥基單-二-或三-取代的；并且R2是甲基。在式(I)的某一實施方案中，Rl是苯基，吡唑，噻吩，噻唑類，吡啶或嘧啶。在式⑴的某一實施方案中，R2是甲基，乙基，丙基或丁基。優(yōu)選地，本發(fā)明提供選自如下化合物中的化合物
基]-
基]-
基}_4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3_環(huán)丙基氨基_5_甲磺?；?苯氧基)_己基]-苯 氧基}_ 丁酸，4-[3-[6-(3_苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基_5_甲磺酰基-苯氧基)-己 基]-2- (2-羧基-乙基)_苯氧基]_ 丁酸，4-[3-[6-(3_苯并噻唑-5-基-5-甲磺?；?苯氧基)_己基]_2_(2_羧基-乙 基)-苯氧基]-丁酸，4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，2- 二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊 烯-5-基)-5-甲磺?；?苯氧基]-己基} _苯氧基)-丁酸，4- [2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5_乙磺?；鵢3，，4，- 二氟-聯(lián)苯_3_基氧基)-己 基]-苯氧基]-丁酸，4-[2-(2_羧基-乙基)-3-[6-(5_(丙烷-1-磺?；?_4，-氟-聯(lián)苯-3-基氧 基)_己基]-苯氧基]-丁酸，和4-[3-[6-(3_苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基_5_(丙烷_2_磺?；?-苯氧 基)-己基]-2- (2-羧基-乙基)_苯氧基]_ 丁酸。應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn) 化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的 衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
4-{2--(2-羧基-乙基)-3-[6--(4‘-氟-5-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基氧基)苯氧基Ι--丁酸，α-{2--(2-羧基-乙基)-3-[6--(4‘-氯-5-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基氧基)苯氧基Ι--丁酸，α-(2--(2-羧基-乙基)--3-{6-[3-(4-氟-苯氧基)-5_甲磺?；鵢-苯氧基]苯氧基)--丁酸，
本發(fā)明化合物可以通過任何常規(guī)方法制備。合成這些化合物的適當(dāng)方法在實施例 中提供。通常，式I化合物可以按照下述方案進(jìn)行制備。還描述了用于這些反應(yīng)的原材料 來源。方案1本發(fā)明中包含的化合物可以按照如下列方案1所示的一般合成策略來合成。通過 3與片段2在用于酚與伯鹵化物或甲磺酸酯(鹽)的烷基化的標(biāo)準(zhǔn)條件下的縮合可以進(jìn)行 1的合成，3是4- [2- (2-羧基-乙基)-3- (6-E-己基)-苯氧基]-丁酸，對于Rtl =低級燒 基所述3被保護(hù)為二酯，優(yōu)選作為二乙酯(Rtl =乙基)，并且E是離去基團(tuán)，諸如鹵素或甲磺 酸酯(鹽)，在片段2中D是親核體如羥基。由符號Rl表示的官能團(tuán)是鹵素，硝基和氨基并 且在根據(jù)本發(fā)明所述的化學(xué)偶聯(lián)至3之前或之后可以轉(zhuǎn)變成芳基，芳基醚或胺部分。在生物有機和藥物化學(xué)學(xué)報(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters) (1994)，4 (24)，2883-8中已經(jīng)描述了對于E = Br和Rtl = Et的3的合成。以下在方案2和 3中也顯示了對于E = Br和Rtl = Et的3的合成。方案2CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
10
草酰氮,
DMSOI CH2CI2
87%
11 12在方案2中，在堿、優(yōu)選氫化鋰存在下，在非質(zhì)子溶劑、優(yōu)選二甲亞砜中，將2，3- 二 甲基酚4與4-溴丁酸酯5反應(yīng)，獲得二甲基中間體6。然后，使用氧化條件，如五水合硫酸 銅(II)和過硫酸鉀，在混合溶劑體系中，優(yōu)選水和乙腈中，將6的2-位上的更具反應(yīng)性的 甲基基團(tuán)選擇性地氧化為相應(yīng)的醛7。通過改進(jìn)的Horner-Emmons縮合條件，在堿如乙醇鈉 的存在下，在質(zhì)子溶劑、優(yōu)選乙醇中，從醛7和膦酸乙酸三乙酯8可以選擇性地引入兩個碳 鏈酯部分。然后，在非質(zhì)子溶劑如四氯化碳或氯苯或苯中，在2，2’ -偶氮二異丁腈(AIBN) 的存在下用N-溴琥珀酰亞胺進(jìn)行9的芐型溴化。通過使用任何適當(dāng)?shù)难趸瘲l件諸如Swem 氧化或TEMPO氧化，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)，氧化單保護(hù)的戊烷-1，5- 二醇，可以獲得 羥基保護(hù)的5-碳鏈醛12。11和12上保護(hù)基可以是對于伯醇的任何適當(dāng)保護(hù)基，例如叔 丁基二甲基甲硅烷基。在文獻(xiàn)中充分展示了保護(hù)基的使用和去除。對于最主要的參考文 獻(xiàn)，參見 P. G. M. Wuts 禾口 T. W. Greene, Green's ProtectiveGroups in Organic Synthesis, ffiley&Sons,2007ο方案權(quán)利要求
式(I)化合物其中R1是 苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯， 苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯， 二氟 苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯， 吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的， 環(huán)烷基， 芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基， CF3， OCF3或甲磺?；鶈?、二 或三 取代的， 雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單 、二 或三 取代的， 二氫苯并呋喃基， O 芳基，所述O 芳基是未取代的或是被鹵素取代的， NH 環(huán)烷基，或 NH 芳基；并且R2是 低級烷基，及其藥用鹽。FPA00001211556600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物 R1ο rS πH0 0(I),其中Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，-環(huán)烷基，_芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基，-CF3, -OCF3或甲磺 ?；鶈蝊、二-或三-取代的，-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單-、二 -或三-取代的，或 -N-芳基；并且 R2是-低級烷基， 及其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯， -苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，-環(huán)烷基，_芳基，所述芳基是未取代的或是被鹵素，羥基，烷氧基，低級烷基，-CF3, -OCF3或甲磺 ?；鶈蝊、二-或三-取代的，-雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單_、二 _或三_取代的，或 -N-芳基；并且 R2是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Rl是-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯， -苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯，-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯， -吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低級烷基取代的，或 -環(huán)烷基；并且 R2是低級烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是-芳基，最優(yōu)選苯基，其是未取代的或是被商素，羥基，烷氧基，低級烷 基，-CF3, -OCF3或甲磺?；鶈蝊、二-或三-取代的，或 R2是低級烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Rl是苯基；并且R2是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是雜芳基，所述雜芳基是未取代的或是被低級烷基或羥基單_、二 _或三_取代的；并且R2是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是苯基，吡唑，噻吩，噻唑類，吡啶或嘧啶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，丙基或丁基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氟-5-甲磺?；?聯(lián)苯_3_基氧基)_己基]-苯 氧基}_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (4'-氯-5-甲磺?；?聯(lián)苯_3_基氧基)_己基]-苯氧基}-丁酸，4- (2- (2-羧基-乙基)-3- {6- [3- (4-氟-苯氧基)-5-甲磺?；?苯氧基]-己基} _苯 氧基)_ 丁酸，4- {2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (3-環(huán)丙基氨基-5-甲磺酰基-苯氧基)_己基]-苯氧 基}_ 丁酸，4-[3-[6-(3_苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-甲磺?；?苯氧基)-己 基]-2- (2-羧基-乙基)_苯氧基]_ 丁酸，4- [3- [6- (3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺?；?苯氧基)_己基]-2- (2-羧基-乙基)-苯 氧基]_ 丁酸， 4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，2_ 二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊 烯-5-基)-5-甲磺?；?苯氧基]-己基} _苯氧基)-丁酸，4-[2-(2_羧基-乙基)-3-[6-(5_乙磺酰基_3，，4，- 二氟-聯(lián)苯-3-基氧基)-己 基]-苯氧基]-丁酸，4- [2- (2-羧基-乙基)-3- [6- (5-(丙烷-1-磺?；?_4 ’ -氟-聯(lián)苯-3-基氧基)-己 基]-苯氧基]-丁酸，和4- [3- [6- (3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己 基]-2- (2-羧基-乙基)_苯氧基]_ 丁酸。
11.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥 用鹽，和藥用載體。
12.治療炎性疾病或病癥的方法，包括以下步驟將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化 合物施用于需要其的患者。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療 嚴(yán)重哮喘或慢性阻塞性肺病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，所述化合物用于治療嚴(yán)重哮喘或慢性阻 塞性肺病。
15.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本文提供了式(I)的化合物及其藥用鹽，其中取代基是如說明書中所公開的那些。這些化合物和含有它們的藥物組合物可用于治療諸如COPD的疾病。
文檔編號C07D333/10GK101970401SQ200980106472
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月6日
發(fā)明者喬琦, 杰斐遜·賴特·蒂利, 樓建平, 羅伯特·阿蘭·小古德諾, 阿奇尤薩羅·西迪瑞, 阿格尼茲卡·科瓦爾奇克, 魯米爾·多米尼克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司