專利名稱：共價連接到取代苯基噁唑烷酮的雙環(huán)硝基咪唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請要求2008 年 3 月 26 日提交的名稱為“BicyclicNitroimidazole-Substitu ted Phenyl Oxazolidinones”的美國臨時專利申請系列號No. 61/070，855的優(yōu)先權(quán)，其全 部內(nèi)容在此通過弓I用并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雙環(huán)硝基咪唑取代的苯基*惡唑烷酮類，其中雙環(huán)硝基咪唑藥效團(tuán)通過 共價鍵與苯基P惡1唑烷酮藥效團(tuán)化學(xué)連接。細(xì)菌對現(xiàn)有抗菌劑的耐藥性的令人不安的提高是主要的臨床挑戰(zhàn)。因此，本領(lǐng)域 需要用來治療受到細(xì)菌感染且對常規(guī)抗菌治療有抗性之溫血動物的化合物、組合物和方 法。耐多藥結(jié)核病("MDRTB“)的增加造成深刻的公眾威脅。結(jié)核病(“TB")是高傳 染性的。難治性致病結(jié)核分枝桿菌的細(xì)菌容易通過活動性TB病人打噴嚏或咳嗽時形成的 飛沫從人到人傳播。MDRTB極難治療，大部分患者對常規(guī)治療沒有響應(yīng)?；加蠱DRTB的個人 的總治療費(fèi)用可以是傳統(tǒng)治療的10倍，而單獨(dú)治療藥物的費(fèi)用可高達(dá)21倍。針對典型TB 的優(yōu)選治療包括異煙胼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，在最初兩個月的集中治療階段四種 藥物聯(lián)合使用，然后用利福平和異煙胼兩種藥物的組合進(jìn)行四個月的第二階段治療。MDRTB 患者需要用其它藥物進(jìn)行個性化治療，可包括大約兩年的鏈霉素和環(huán)丙沙星。雙環(huán)硝基咪唑類是已知的抗菌劑，它們是對抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)細(xì)菌的強(qiáng)效劑。據(jù)報道一系列硝基咪唑并[2，l_b] P惡唑衍生物顯示出抗微 生物性能，包括抗結(jié)核活性(Nagarajan, K. 1989)。其中R為乙基的式(a)化合物(即2-乙 基-5-硝基-2，3-二氫[2，l-b]咪唑并〃惡唑，也稱為CGI 17341)顯示出對抗結(jié)核分枝桿 菌的活性(Ashtekar,D. 1993)。最近，式(b)所示的2，3-二氫-6-硝基咪唑并(2，l_b)喝 唑(W02005/042542A1，Sasaki, H. 2006)公開了用于治療結(jié)核病的藥劑，其中R1表示氫、烷 基等；R2是烷氧基、芳氧基等。另一類雙環(huán)硝基咪唑類是硝基-[2，Ι-b]咪唑并吡喃化合物， 據(jù)報道具有抗微生物性能(包括抗結(jié)核活性)(美國專利No. 6，087，358)，如式(c)所示，其 中R1和R2是各種烷氧基或芳氧基取代基；X為0、S、NR2等；Y、Z為CH2、CHR2和雜原子等。
權(quán)利要求
具有硝基咪唑環(huán)的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其可藥用鹽其中R1是氫、(C1 C6)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；n是0、1或2；X1和X2獨(dú)立地為H、CF3、Cl、OCF3或F；G為 OH、取代或未取代的三唑、雜芳基或 NHCOR2；R2為(C1 C6)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；以及L是鍵或者選自以下基團(tuán)中一個或其兩個至五個之組合的連接基團(tuán)1)(C1 C6)亞烷基，2)(C3 C8)環(huán)亞烷基，3)亞芳基，4)雜亞芳基，5)含有1 3個雜原子的雜環(huán)亞烷基，6) C(＝O) ，7) O ，8) S(O)n ，其中n為數(shù)字0、1或2，9) N(R3) 10) C(R4)＝C(R5) ，其中所述連接基團(tuán)的碳原子或氮原子未被取代或者被1 3個取代基所取代；R3為氫、(C1 C6)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；以及R4和R5為氫、(C1 C6)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；或者R4和R5可連在一起形成鍵。FPA00001214592500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中L是鍵或者選自以下結(jié)構(gòu)的一個或其兩個到三個之組合 的基團(tuán)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述螺環(huán)結(jié)構(gòu)是
4.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物或其可藥用鹽
5.權(quán)利要求4的化合物，其中L2為鍵。
6.一種藥物組合物，其包含藥用有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
7.—種藥物組合物，其包含藥用有效量的權(quán)利要求2的化合物和可藥用載體。
8.—種藥物組合物，其包含藥用有效量的權(quán)利要求4的化合物和可藥用載體。
9.一種藥物組合物，其包含藥用有效量的權(quán)利要求6的化合物和可藥用載體。
10.用于治療需要這種治療的對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用權(quán)利要求 7的藥物組合物。
11.用于治療需要這種治療的對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用權(quán)利要求 8的藥物組合物。
12.用于治療需要這種治療的對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用權(quán)利要求 9的藥物組合物。
13.用于治療需要這種治療的對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用權(quán)利要求 10的藥物組合物。
14.選自下列的化合物以及其可藥用鹽(a)(S，S)-N-{3-[3-氟-4-(4-{2-[4-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l， 3] P惡嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-P惡唑 烷-5-基甲基}-乙酰胺；(b)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基甲基)~芐氧基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(c)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3] P惡嗪-6-基氧基甲基)-芐氧基]-苯基} -2-氧代-p惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(d)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]噴 嗪-6-基氧基甲基)~吡啶-2-基氧基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(e)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基甲基)~苯氧基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(f)(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{1-[4-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡 嗪-6-基氧基甲基)-芐基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-2_氧代-P惡唑 烷-5-基甲基]-乙酰胺；(g)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(h)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3] P惡 嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；⑴(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基)-吡啶-4-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(j) N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] P惡唑 _2_ 基甲 氧基)“吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-τ 惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(k) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]噴 嗪-6-基氧基甲基)~吡啶-2-基]-苯基} -2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(1) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3] P惡 嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(m) (S，S) -N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基 _6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡 嗪-6-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(η) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-嗎啉-4-基-2-(2-硝基-6，7-二氫-5Η-咪唑并[2， 1-b] [1,3] P惡嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基} -2-氧代-#惡唑烷-5-基甲基)-乙 酰胺；(ο) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]噴嗪_6_基氧基)-嘧啶-δ-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-δ-基甲基)-乙酰胺； (P) (S，S)-N-(3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l， 3] P惡嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰 胺；(q) (S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2_氧代-P惡唑烷_3_基]_2_氟-苯 基}-2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3] _惡嗪_6_基氧基)-煙酸甲基酯； (r) (S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2_氧代-P惡唑烷-3-基]_2_氟-苯 基} -2- (2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噴嗪-6-基氧基)-煙酸;(s) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]嘴 嗪-6-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯基} -2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(t) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]噴 嗪-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(u) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1，3] 嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；他、(ν) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氫-5Η-咪唑并[2，l_b] [1， 3] P惡嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺； (w) N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] P惡唑 _2_ 基甲氧基)~吡啶-2-基]-苯基} -2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(χ) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)_2_ (2-硝基-6，7-二氫-5Η-咪 唑并[2，1-b] [1,3]喝嗪_6_基氧基)_嘧啶_5_基]-苯基}_2_氧代-喝唑烷-δ-基甲 基)-乙酰胺；(y) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3] P惡 嗪-6-基氧基)-6_氧代-1，6- 二氫-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲 基)-乙酰胺；(ζ) (S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5Η-咪唑并[2，l_b][l，3] P惡 嗪-6-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰 胺；(aa) (S，S)-N-{3-[2，6-二氟-4' - (2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]夢惡嗪-6-基氧基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(bb) N-{3-[4-(6-硝基-咪唑并[2，l-b]-2(3H)-8-氮雜-螺[4. 5]癸 _8_ 基)_3_ 氟 苯基]_2_氧代_ 口惡唑烷_5 (S)-基甲基}-乙酰胺；(cc) (S，R)-3-[2-氟-4' _(2-硝基-6，7-二氫-5!1-咪唑并[2，l_b] [1,3]喝嗪 _6_ 基 氧基甲基)_聯(lián)苯-4-基]-5-羥甲基-ν惡唑烷-2-酮；(dd) (S，R)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6,7- 二 氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]噴 嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(ee) (S，R) -3- {3_ 氟 _4_ [6_ (2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3] P惡嗪-6-基 氧基)_吡啶-3-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(ff) (S，S)-N-{3-[2-氟-4' -(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(gg) (S，S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]夢惡 嗪-6-基氧基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺； (hh) N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] P惡唑 _2_ 基 甲基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(ii) (S，R)-3-[2-氟-4' - (2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]噴嗪 _6_基 氧基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-P惡唑烷-2-酮；(jj) (S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1，3]嘌嗪-6-基 氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基} -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-P惡唑烷-2-酮；(kk)N-{3-[2-氟-4' -(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基 甲氧基)_聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-？惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(11) N-{3-[2-氟-3' -(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]噴唑-2-基 甲氧基)_聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(mm) N-{3-[2 ‘-氯 _2_ 氟-4' - (2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]噴 唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(nn)N-{3-[3'-氯 _2_ 氟-4' - (2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] P惡 唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-。惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(00) N-{3-[3 ‘-氰基-2-氟-4' - (2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l-b]1^唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(pp) N-(3-{2-氟-4' -[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基 甲基)_氨基]-聯(lián)苯-4-基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(qq) (S，5)4-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氫-5!1-咪唑并[2，l_b][l，3]噴 嗪-6-基氧基)-丙烯基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(rr) (E)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡 嗪_6⑶_基氧基)~乙烯基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5 (S)-基甲基)-乙酰胺；(ss)N-(3-{3-氟-4-[l-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1，3]喝嗪-6 (S)-基 氧基甲基)-乙烯基]-苯基} -2-氧代-_惡唑烷-5 (S)-基甲基)-乙酰胺；(tt) N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]喝嗪-6-基氧基)~乙?；鵠-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(uu)N-(3-{3-氟-4-[l-羥基-1-羥基甲基-2-(2-硝基-6,7- 二氫-5H-咪唑并[2， Ι-b] [ 1，3]噴嗪-6-基氧基)-乙基]-苯基} -2-氧代--惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(vv) (S，5)4-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氫-5!1-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(ww) (S, S)-N-{3-[2, 2' -二氟-5' -(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1， 3]、惡嗪-6-基氧基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(XX) (S，S)-N-{3-[2-氟-3 ‘ -(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]噴 嗪-6-基氧基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(yy) N-{3-[3-氟-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基甲氧 基)-苯基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；以及(zz) N-(((5S)-3-(3-氟-4-(2-((2-甲基 _6_ 硝基-2，3-二氫咪唑并[2，l_b]噴 唑-2-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧代P惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。
15.選自下列的化合物以及其可藥用鹽(a)N- (((S) -3- (3-氟-4- (5- (((S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3] - V惡 嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代P惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；(b)N- (((S) -3- (3-氟-4- (2- (((S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3]-夢惡 嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-4-基)苯基)-2-氧代〃惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；(c)N- (((S) -3- (3-氟-4- (4- (((S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3] - P惡 嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代P惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；(d)N- (((S) -3- (3-氟-4- (6- (((S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3]-夢惡 嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代P惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；(e)N- (((S) -3- (3-氟-4- (6- (((S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3]-評惡 嗪-6-基氧基)甲基)噠嗪-3-基)苯基)-2-氧代P惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；(f)N- (((S) -3- (3-氟-4- (5- (((S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3] - ？惡嗪-6-基氧基)甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代”惡唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；(g)N- ({(5S) -3- [3-氟-4- (2- {4- [ (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫咪唑并[2，Ι-b] [ 1， 3] P惡唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-5-嘧啶基)苯基]-2-氧代-1，3-P惡唑烷-5-基}甲 基)乙酰胺；(h)(S, S)-N-(3-{2, 3' -二氟-4' -{-2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l-b] [1， 3]噴嗪-6-基氧基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；(i)N- [ ((5S) -3- {3-氟-4- [5- ({[ (6S) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1， 3]噴嗪-6-基]氧基}甲基)-2_噻吩基]苯基}-2_氧代-1，3-P惡唑烷-5-基)甲基] 乙酰胺；(j) N- ({(5S) -3- [3-氟-4- (6- {4- [ (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫咪唑并[2，l_b] [ 1， 3] P惡唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)苯基]-2-氧代-1，3-曰惡唑烷-5-基}甲 基)乙酰胺；(k) 3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]夂惡嗪 _6_ 基氧基 甲基)_吡啶-2-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(1) 3- {3-氟-4- [6- (2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1，3]噴嗪-6-基氧 基)-噠嗪-3-基]-苯基}-5_羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(m) 3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡嗪 _6_ 基氧基 甲基)_吡啶-3-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(n) N- (3- {3，5- 二氟-4- [6- (2-硝基-6，7-二氫-5Η-咪唑并[2，l_b] [ 1，3]噴嗪-6-基 氧基)~吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(ο) 3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6,7- 二 氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡 嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(P) 3-{3，5-二氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]夢惡嗪 _6_ 基 氧基)_吡啶-3-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(q) 5-羥基甲基-3-{4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]喝嗪 _6_ 基 氧基)_吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯基} - P惡唑烷-2-酮；(r) 5-羥基甲基-3-[6 ‘ _(2-硝基-6，7-二氫-5!1-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡嗪 _6_ 基 氧基)_[2，3']聯(lián)吡啶-5-基]-P惡唑烷-2-酮；(s) 3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3]喝 嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(t) N-[3-(3-氟-4-{5-[(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]喝嗪 _6_ 基 氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2-氧代-ν惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；(u) N-[3-(3-氟-4-{6-[(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]噴嗪 _6_ 基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；(ν) 5-羥基甲基-3-{4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [1,3]喝嗪 _6_ 基 氧基甲基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯基} - P惡唑烷-2-酮；(w) 3-[2-氟-4' -(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] 口惡唑_2_基)-聯(lián) 苯-4-基]-5-羥基甲基-〃惡唑烷-2-酮；(x) N- {3- [2-氟-4 ‘ - (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b] φ坐 _2_ 基)-聯(lián) 苯-4-基]-2-氧代-口惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(y) N- (3- {3-氟-4- [6- (2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基)-吡 啶-3-基]-苯基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(z) N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基 _6_ 硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]噴唑-2-基 甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；(aa) 3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基 _6_ 硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基 甲基)_哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(bb) 3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] P惡唑_2_基)-吡 啶-3-基]-苯基} -5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(cc) N- (3- {2-氟-4 ‘ - [4- (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b] ？惡唑-2-基 甲基)-哌嗪-1-基]-聯(lián)苯-4-基} -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(dd) N- [3- (3-氟-4- {6- [4- (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基 甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；(ee)磷酸單-(3-{3_ 氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][l，3] P惡 嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基} -2-氧代-#惡唑烷-5-基甲基)酯；(ff) 3- [3-氟-4- (2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，l_b] [ 1，3] P惡嗪-6-基)-苯 基]-5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮；(區(qū)區(qū)川-{3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氫-5!1-咪唑并[2，l_b] [1,3] P惡嗪-6-基)-苯 基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(hh) 2-烯丙基-2-(4-溴-苯基)-6_硝基-2,3- 二氫-咪唑并[2，l_b] φ坐； (ii)N-{3-[4 ‘ -(2-烯丙基-6-硝基-2，3- 二 氫-咪唑并[2，l_b] P惡 唑-2-基)-2-氟-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(j j) 3- [4- (2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b] P惡唑-2-基)-苯基]-5-羥 基甲基-P惡唑烷-2-酮；(kk) 3- (3-氟-4- {2- [4- (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b]噴唑-2-基甲 基)_ [ 1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮； (11) 3- (3-氟-4- {6- [4- (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b]喝唑-2-基甲9基)_ [ 1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-5-羥基甲基-P惡唑烷-2-酮； (mm) N- [3- (3-氟-4- {6- [4- (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b]噴唑-2-基 甲基)_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-2_氧代-P惡唑烷-5-基甲 基]-乙酰胺；(nn) 3-{3-氟-4-[4-(2-甲基_6_硝基-2，3-二氫-咪唑并[2，l_b]卩惡唑_2_基甲 基)_哌嗪-1-基]-苯基} -5-羥基甲基-噴唑烷-2-酮；以及(00) N- [3- (3-氟-4- {2- [4- (2-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-咪唑并[2，l_b]噴唑-2-基 甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-苯基)-2-氧代-〃惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一系列其中雙環(huán)硝基咪唑藥效團(tuán)共價鍵合到苯基唑烷酮上的雙環(huán)硝基咪唑取代的苯基唑烷酮類、它們的藥物組合物以及使用所述組合物預(yù)防和治療細(xì)菌感染的方法。所述雙環(huán)硝基咪唑取代的苯基唑烷酮類對于野生型和抗性病原體菌株具有出乎意料的抗菌活性，因此可用于預(yù)防、控制和治療由這些病原體如結(jié)核分枝桿菌引起的人和獸的多種細(xì)菌感染。
文檔編號C07D498/04GK101965353SQ200980108015
公開日2011年2月2日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者丁照中, 亞德里恩·布拉澤, 伊韋塔·克門托娃, 哈米什·斯科特·薩瑟蘭, 基思·科姆布林克, 威廉·亞歷山大·丹尼, 安德魯·M·托姆普松, 宋民秀, 布賴恩·德斯蒙德·帕爾默, 王建成, 陸根良, 陳殿軍, 馬振坤 申請人:全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟