專利名稱：催化不對稱氫化的制作方法
催化不對稱氫化本發(fā)明涉及改進(jìn)的用于不對稱氫化的催化方法。具體地，本發(fā)明涉及制備用于多 巴胺- β -羥化酶的外周選擇性抑制劑的合成的中間體的方法，所述方法包括催化不對稱 氫化。本發(fā)明還涉及用于所述氫化的有利配體和引入有所述配體的新型催化劑。(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6,8- 二氟苯并二氫吡喃_3_基)_1，3_ 二氫咪唑_2_硫 酮鹽酸鹽(以下的式1的化合物)是有效的、無毒的Di3H外周選擇性抑制劑，其可以用于 治療某些心血管病癥?；衔?和其制備方法公開在W02004/033447中
權(quán)利要求
1.用于制備式A的化合物的S或R對映體的方法，所述方法包括使式B的化合物在手性過渡金屬催化劑和氫源的存在下進(jìn)行不對稱氫化，
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為0。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中禮、1 2和R3中至少一個為氟。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中化合物A具有下式
5.上述任一權(quán)利要求的方法，其中R4為C1-C4烷基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R4為甲基、乙基或叔丁基t
7.權(quán)利要求6的方法，其中R4為甲基。
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中R4為芐基。
9.上述任一權(quán)利要求的方法，其中Ar為苯基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中ρ為3、4或5。
11.上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述手性配體為R對映體或S對映體的形式。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中ρ為3。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述手性配體為S對映體的形式。
14.上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述催化劑具有式[(手性配體)Ru(芳烴)X’]Y、 [(手性配體)Ru (L) 2]或[(手性配體)Ru (L，) 2X，2]，其中X，為單負(fù)電荷單齒配體，Y為平 衡陰離子，L為單價負(fù)電性配位配體且L’為非離子單齒配體。
15.權(quán)利要求14的方法，其中X’和/或Y為氯化物。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中芳烴為對饊花烴或苯。
17.權(quán)利要求14、15或16的方法，其中L為acac(即乙酰丙酮)、CF3COO或BF4。
18.權(quán)利要求14、15或16的方法，其中L’為dmf。
19.權(quán)利要求14、15或16的方法，其中L或L’為乙酰基、三氟乙酰基、四氟硼酸根、單胺或二胺。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述單胺為仲胺。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述仲胺為Me2NH2或K2NH2。
22.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑選自[Ru(對饊花烴)(手性配體) Cl]Cl、[Ru (手性配體)Cl]2 ( μ -CD3(Me2NH2)、[Ru (手性配體)Cl]2 ( μ -Cl) 3 (Et2NH2)、Ru (手 性配體)(BF4) 2、Ru (手性配體)(OAc) 2、Ru (手性配體)(acac) Ru (手性配體)(CF3COO) 2和 其中 m 為 2、3 或 4 的 Ru (TunePhos) Cl2 (dmf)m0
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述催化劑為Ru(手性配體)(acac)2或Ru (手性配體) (CF3COO)20
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述催化劑為預(yù)先形成的。
25.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑為原位形成的。
26.上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述催化劑由選自[Ru(對饊花烴)Cl2]2、[Ru(苯) Cl2JCl2和Ru(COD) (2-甲基烯丙基)2的前體形成。
27.上述任一權(quán)利要求的方法，其中在酸的存在下進(jìn)行所述氫化。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述酸為H3P04、CF3CO2H或HOAc。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述酸為H3PO4或CF3CO2H15
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述酸*Η3Ρ04。
31.權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸存在于溶劑中。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述酸的溶劑為水。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述酸為H3PO4并且以85%的水溶液存在。
34.權(quán)利要求27-33中任一項(xiàng)的方法，其中化合物B/酸摩爾比為2/1-70/1。
35.權(quán)利要求34的方法，其中化合物B/酸摩爾比為4/1-63/1。
36.權(quán)利要求35的方法，其中化合物B/酸摩爾比為25/1。
37.權(quán)利要求35的方法，其中化合物B/酸摩爾比為4/1。
38.上述任一權(quán)利要求的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-4000/1。
39.權(quán)利要求38的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-3000/1。
40.權(quán)利要求39的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-2000/1。
41.權(quán)利要求40的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-1000/1。
42.權(quán)利要求41的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-250/1。
43.權(quán)利要求42的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為250/1。
44.上述任一權(quán)利要求的方法，其中在溶劑的存在下進(jìn)行所述氫化。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述氫化的溶劑選自取代或未取代的直鏈或支鏈的 C1-C6醇、芳烴或其混合物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述溶劑選自MeOH、二氯乙烷(DCE)、CF3CH2OH,MePh、四 氫呋喃(THF)或肚0八(；。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑為甲醇。
48.上述任一權(quán)利要求的方法，其中在40°C_100°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
49.權(quán)利要求48的方法，其中在40°C-80°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
50.權(quán)利要求49的方法，其中在50°C_60°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
51.權(quán)利要求50的方法，其中在60°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
52.上述任一權(quán)利要求的方法，其中在10巴-70巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
53.權(quán)利要求52的方法，其中在20巴-60巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
54.權(quán)利要求53的方法，其中在20巴-40巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
55.權(quán)利要求M的方法，其中在30巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
56.上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括隨后使所述式A的化合物重 結(jié)晶。
57.權(quán)利要求56的方法，其中在DCM/己烷中進(jìn)行所述重結(jié)晶。
58.上述任一權(quán)利要求的方法，其中化合物A是S對映體的形式。
59.權(quán)利要求1-57中任一項(xiàng)的方法，其中化合物A是R對映體的形式。
60.用于制備式A的化合物的S或R對映體的方法，
61.權(quán)利要求60的方法，其中X為0。
62.權(quán)利要求60或61的方法，其中禮、&和1 3中的至少一個為氟。
63.權(quán)利要求60、61或62的方法，其中化合物A具有下式
64.權(quán)利要求60-63中任一項(xiàng)的方法，其中R4為C1-C4烷基。
65.權(quán)利要求64的方法，其中R4為甲基、乙基或叔丁基。
66.權(quán)利要求65的方法，其中R4為甲基。
67.權(quán)利要求60-63中任一項(xiàng)的方法，其中R4為芐基。
68.權(quán)利要求60-67中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑具有式Mi(L”)2X/P*，其中P*為 所述DiWi-MeO-BIPHEP配體，L”為二烯，且X為抗衡離子。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述二烯為降冰片二烯(NBD)或環(huán)辛二烯(COD)。
70.權(quán)利要求68或69的方法，其中X為BF4或PF6。
71.權(quán)利要求60-70中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑為預(yù)先形成的。
72.權(quán)利要求60-70中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑為原位形成的。
73.權(quán)利要求71或72的方法，其中所述催化劑由包含Mi(NBD) 2PF6的前體化合物形成。
74.權(quán)利要求60-73中任一項(xiàng)的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為50/1-4000/1。
75.權(quán)利要求74的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-3000/1。
76.權(quán)利要求75的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-2000/1。
77.權(quán)利要求76的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-1000/1。
78.權(quán)利要求76的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1-250/1。
79.權(quán)利要求78的方法，其中化合物B/催化劑摩爾比為100/1。
80.權(quán)利要求60-79中任一項(xiàng)的方法，其中在溶劑的存在下進(jìn)行所述氫化。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述氫化的溶劑為CH2Cl2或PhMe。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述氫化的溶劑為CH2Cl215
83.權(quán)利要求60-82中任一項(xiàng)的方法，其中在20°C-100°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
84.權(quán)利要求83的方法，其中在30°C_80°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
85.權(quán)利要求84的方法，其中在50°C_60°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
86.權(quán)利要求85的方法，其中在60°C的溫度下進(jìn)行所述氫化。
87.權(quán)利要求60-86中任一項(xiàng)的方法，其中在10巴-70巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
88.權(quán)利要求87的方法，其中在20巴-60巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
89.權(quán)利要求88的方法，其中在20巴-40巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
90.權(quán)利要求89的方法，其中在30巴的壓力下進(jìn)行所述氫化。
91.權(quán)利要求60-90中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括隨后使所述式A的化合 物重結(jié)晶。
92.權(quán)利要求91的方法，其中在DCM/己烷中進(jìn)行所述重結(jié)晶。
93.權(quán)利要求60-92中任一項(xiàng)的方法，其中化合物A是S對映體的形式。
94.權(quán)利要求60-92中任一項(xiàng)的方法，其中化合物A是R對映體的形式。
95.用于制備式C的化合物或其鹽的R或S對映體的方法，
96.權(quán)利要求95的方法，其中通過包括用H取代基團(tuán)-C(= 0)-O-R4的反應(yīng)將化合物 A轉(zhuǎn)化為化合物C。
97.權(quán)利要求95的方法，其中通過水解將所述化合物A的R或S對映體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的 所述式C的化合物的R或S對映體。
98.用于制備式E的化合物或其鹽的R或S對映體的方法
99.權(quán)利要求98的方法，其中X為0。
100.權(quán)利要求98或99的方法，其中η為2或3。
101.權(quán)利要求100的方法，其中X為0且η為2。
102.權(quán)利要求98的方法，其中X為0且η為3。
103.權(quán)利要求98-102中任一項(xiàng)的方法，其中隊(duì)、1 2和R3中的至少一個為氟。
104.權(quán)利要求98-103中任一項(xiàng)的方法，其中通過使用化合物C作為氨基組分以形成化 合物E的取代的咪唑-2-硫酮環(huán)的N(I)部分，將化合物C轉(zhuǎn)化為化合物Ε。
105.權(quán)利要求98-103中任一項(xiàng)的方法，其中化合物C上的氨基被轉(zhuǎn)化為5-取代的咪 唑-2-硫酮基團(tuán)，且所述5-取代的基團(tuán)被基團(tuán)-(CH2)n-NHR12替代，其中R12表示氫、烷基或 焼基方基。
106.權(quán)利要求98-103中任一項(xiàng)的方法，其中使所述式C的化合物的R或S對映體與式 D2的化合物反應(yīng)
107.權(quán)利要求98-106中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物E為(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)_1，3- 二氫咪唑-2-硫酮；(S) -5- (2-氨基乙基)-1- (5，7- 二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)_1，3- 二氫咪唑 _2_ 硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-苯并二氫吡喃-3-基-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6-氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1- (8-氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6，7- 二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (S) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,7,8-三氟苯并二氫吡喃-3-基)_1，3- 二氫咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪 唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6-甲氧基-8-氯苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪 唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-(乙酰氨基)苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氫吡喃-3-基-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5-氨基甲基-1- (6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基-7-芐基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3_ 二氫咪 唑-2-硫酮；(R) -5-氨基甲基-1- (6,8- 二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (R) -5- (3-氨基丙基)-1-(6,8- 二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮； (S) -5- (3-氨基丙基)-1- (5，7- 二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-I，3- 二氫咪唑 _2_ 硫酮；(R，S) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羥基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑_2_硫酮； (R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3_ 二氫咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-芐基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-芐基氨基乙基)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6,8- 二氟苯并二氫吡喃-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氫咪唑_2_硫酮或(R)-1-苯并二氫吡喃-3-基-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氫咪唑-2-硫酮， 或它們的鹽。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述鹽為鹽酸鹽。
109.權(quán)利要求107的方法，其中所述化合物E為式P的化合物的相應(yīng)的R或S對映體
110.包含過渡金屬絡(luò)合物的手性催化劑在式B的化合物的不對稱氫化中的用途，所述 過渡金屬絡(luò)合物包含具有下式的手性配體
111.權(quán)利要求110的用途，其中Ar為苯基。
112.權(quán)利要求111的用途，其中ρ為3、4或5。
113.權(quán)利要求110、111或112的用途，其中所述手性配體為R對映體或S對映體的形式。
114.權(quán)利要求113的用途，其中ρ為3且所述手性配體為R或S對映體的形式。
115.權(quán)利要求114的用途，其中所述手性配體為S對映體的形式。
116.包含過渡金屬絡(luò)合物的手性催化劑在式B的化合物的不對稱氫化中的用途，所述 過渡金屬絡(luò)合物包含具有式J的配體其中X為CH2、氧或硫；禮、&和1 3為相同的或不同的，且表示氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥 基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4為烷基或芳基，其中術(shù)語烷基指直 鏈或支鏈的、含有1-6個碳原子、任選地被芳基、烷氧基、商素、烷氧羰基或羥基羰基取代的 烴鏈；術(shù)語芳基指任選地被烷氧基、商素或硝基取代的苯基或萘基；且術(shù)語商素指氟、氯、 溴或碘。
117.權(quán)利要求110-116中任一項(xiàng)的用途，其中X為0。
118.權(quán)利要求110-117中任一項(xiàng)的用途，其中禮、&和R3中的至少一個為氟。
119.權(quán)利要求110-118中任一項(xiàng)的用途，其中化合物B具有下式
120.權(quán)利要求110-121中任一項(xiàng)的用途，其中R4為C1-C4烷基。
121.權(quán)利要求120的用途，其中R4為甲基、乙基或叔丁基。
122.權(quán)利要求121的用途，其中R4為甲基。
123.權(quán)利要求110-121中任一項(xiàng)的用途，其中R4為芐基。
124.Ru (手性配體)(皿皿)2，其中所述手性配體是具有下式的化合物的R或S對映體
125.權(quán)利要求124的Ru(手性配體)(Etcac)2，其中Ar為苯基且ρ為3、4或5。
126.權(quán)利要求125的Ru(手性配體)(acac)2，其中ρ為3。
127.權(quán)利要求126的Ru(手性配體)(aCaC)2，其中所述手性配體為R對映體的形式。
128.Ru (手性配體)(CF3COO) 2，其中所述手性配體為具有下式的化合物的R或S對映體
129.權(quán)利要求128的Ru(手性配體)(CF3COO)2，其中Ar為苯基且ρ為3、4或5。
130.權(quán)利要求129的Ru(手性配體)(CF3COO)2，其中ρ為3。
131.權(quán)利要求130的Ru(手性配體)(CF3COO) 2，其中所述手性配體為R對映體的形式。
132.催化劑系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含釕系手性過渡金屬絡(luò)合物和酸添加物，其中所述絡(luò)合 物包含權(quán)利要求1和8-9中任一項(xiàng)所定義的手性配體。
133.權(quán)利要求132的催化劑系統(tǒng)，其中所述酸為Η3Ρ04、CF3CO2H或HOAc。
134.權(quán)利要求132或133的催化劑系統(tǒng)，其中所述酸為H3PO4或CF3CO2H15
135.權(quán)利要求134的催化劑系統(tǒng)，其中所述酸為Η3Ρ04。
136.權(quán)利要求132-135中任一項(xiàng)的催化劑系統(tǒng)，其中所述絡(luò)合物如權(quán)利要求14-26中 任一項(xiàng)所定義。
137.Rh(降冰片二烯)2PF6(DiPh-MeO-BIPHEP)，其中DiPh-MeO-BIPHEP 具有式 J
138.基本上如本文所述的方法，參考實(shí)施例。
139.基本上如本文所述的催化劑系統(tǒng)，參考實(shí)施例。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備式A的化合物的S或R對映體的方法，所述方法包括使式B的化合物在手性過渡金屬催化劑和氫源的存在下進(jìn)行不對稱氫化。
文檔編號C07D311/74GK102056846SQ200980109533
公開日2011年5月11日 申請日期2009年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者A·比里亞夫, D·A·利爾芒斯, W·李 申請人:比亞爾-坡特拉有限公司