專利名稱：：新的化合物以及用于治療的方法新的化合物以及用于治療的方法
背景技術(shù)：
：含有膦酸酯基團(tuán)的核苷酸類似物在例如下述文件中披露美國專利4,659,825、4,808,716,4,724,233,5,142,051,5,302,585,5,208,221,5,352,786,5,356,886,5,663,159、5,977,061和05459256，歐洲公開號EP421,819、434,450、481,214、468,119、269,947、481,214、630,381、369,409、454,427、618,214和398,231以及WO95/07920、27002808A1、09526734A1、94/03467、94/03467、95/07920、07/002912、05/066189、02/08241和94/03467，CN101066981，Daluge等(34thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy,Oct.4-7,1994)，Cihlar等"AntimicrobialAgentsandChemotherapy〃39(1)117-124(1995)禾口Holy等〃ACSSymp.Ser.〃40157-71(1989)andHoly,“Kem.Ind.“38(10):457-462(1989)，Naessens等"Biochem.Pharmacol.，，1999Jul15;58(2)311-23，Valerianova等"AnticancerRes.”200IMay-Jun;21(3B):2057-64，ParkerWB，ShaddixSC，RoseLM,PhamPT,HuaM,VinceR.NucleosidesNucleotidesNucleicAcids.2000Apr;19(4)795-804,DalugeSM，GoodSS,FalettoMB,MillerWH，StClairMH，BooneLR,TisdaleM,ParryNR,ReardonJE,DornsifeRE,AverettDR,KrenitskyTA.AntimicrobAgentsChemother.1997May；41(5)1082-1093，和W02007/136650。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一種實(shí)施方案為具有結(jié)構(gòu)(1)的化合物和其治療用鹽(therapeuticallyacceptablesalt)和/或富集的旋光異構(gòu)體(enrichedopticalisomer)，所述的結(jié)構(gòu)(1)如下所其中Y獨(dú)立為-OR3;氨基酸、氨基酸酰胺或者氨基酸酯或者經(jīng)氨基酸的氨基連接的氨基酸硫酯；R1為CH3或者H；R2'和R2獨(dú)立為H、鹵素、NH2、NH(Riq)、N(Rltl)2或者X，但至少一個(gè)R2或者R2'為X;不權(quán)利要求1.具有結(jié)構(gòu)⑴的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)⑴如下所示2.具有結(jié)構(gòu)(3)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)⑶如下所示3.具有結(jié)構(gòu)(3)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，其中Y獨(dú)立為-OR3;氨基酸、氨基酸酰胺或者氨基酸酯或者經(jīng)氨基酸的氨基連接的氨基酸硫酯，或者結(jié)構(gòu)(2)的基團(tuán)4.具有結(jié)構(gòu)⑷的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)⑷如下所示5.權(quán)利要求4的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，其中每個(gè)Ra獨(dú)立為C1-C4烷基，或者芐基，每個(gè)Rb獨(dú)立為C1-C4烷基，RltlSC1-C8烷基，或者C2-C8烯基，或者C2-C8炔基，其中C1-C8烷基任選被一個(gè)C1-C4烷氧基取代。6.具有結(jié)構(gòu)(5)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)(5)如下所示7.權(quán)利要求6的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，其中每個(gè)Rb獨(dú)立為C1-C4烷基，或者芐基，RltlSC1-C4烷基。8.具有結(jié)構(gòu)(6)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)(6)如下所示9.權(quán)利要求8的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，其中Ra為C1-C4烷基或者芐基，RbSC1-C4烷基，以及Rc為苯基。10.具有結(jié)構(gòu)(7)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)(7)如下所示11.具有結(jié)構(gòu)(8)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)(8)如下所示12.具有結(jié)構(gòu)(9)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)(9)如下所示13.具有結(jié)構(gòu)(10)的化合物或其治療用鹽和/或富集的旋光異構(gòu)體，所述的結(jié)構(gòu)(10)如下所示14.用于在受試者中抑制腫瘤/癌癥生長的方法，其包括給予所述受試者治療有效量的權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物。15.用于在受試者中抑制腫瘤/癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖的方法，其包括給予所述受試者治療有效量的權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物。16.用于在受試者中治療細(xì)胞增殖疾病的方法，其包括給予所述受試者治療有效量的權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物。17.用于在受試者中治療腫瘤性疾病的方法，其包括給予所述受試者治療有效量的權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物。18.用于在受試者中治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法，其包括給予所述受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求6的化合物。19.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物。20.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物和選自抗病毒劑或者抗腫瘤/抗癌劑的第二種治療藥物。21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中抗病毒劑選自3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(齊多夫定，AZT)、2'-脫氧-3'-硫胞苷(3TC)、2'，3'-二脫氧_2'，3'-二去氫腺苷(D4A)、2',3'-二脫氧-2'，3'-二去氫胸苷(D4T)、卡波佛(碳環(huán)的2'，3'-二脫氧-2'，3'-二去氫鳥苷)、3'-疊氮基-2'，3'-二脫氧尿苷、5-氟胸苷、(E)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿苷(BVDU)、2-氯-2'-脫氧腺苷、2-脫氧柯福霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、5-氟-2'-脫氧尿苷、5-三氟甲基-2'-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷、5-氟乳清酸、甲氨喋呤、三乙?；蜍铡?_(2'-脫氧-2'-氟-Ι-β-D-阿糖基)-5_碘胞嘧啶(FIAC)、四氫咪唑(4，5，l-jk)-(l，4)-苯并二氮雜萆-2(1Η)_硫酮(TIBO)、2'-去甲磷鳥苷、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷(ara-M)、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷'-O-戊酸酯、胞嘧啶阿糖胞苷(ara-C)、2',3'-二脫氧核苷、無環(huán)核苷、無環(huán)核苷酸、利巴韋林(腺嘌呤阿拉伯糖苷)、2_硫代-6-氮雜尿苷、殺結(jié)核菌素、金精三羧酸、3-deazaneoplanocin、neoplanocin、rimantidine、金剛化合物、膦甲酸(磷酸三鈉甲酸鹽)、細(xì)胞因子、干擾素，所述的干擾素包括白細(xì)胞介素、巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞集落刺激因子、細(xì)胞因子拮抗劑、可溶性白細(xì)胞介素受體，和蛋白激酶C抑制劑。22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中抗腫瘤/抗癌劑選自阿巴瑞克(Plenaxisdepot)；阿地白介素(Prokine);阿地白介素(Proleukin);阿侖單抗(Campath);阿利維α酸(Panretin);別嘌呤醇(Zyloprim);六甲蜜胺(Hexalen);阿米斯丁(Ethyol);阿那曲唑(Arimidex);三氧化二砷(Trisenox);天冬酰胺酶(Elspar);氮雜胞苷(Vidaza);bevacuzimab(Avastin);貝沙羅汀膠囊(Targretin);貝沙羅汀凝膠(Targretin);博來霉素(Blenoxane);硼替佐米(Velcade);白消安靜脈注射劑(Busulfex);白消安口服劑(Myleran);卡普睪酮(Methosarb);卡培他濱(Xeloda);卡鉑(Paraplatin);卡莫司汀(BCNU,BiCNU)；卡莫司汀(Gliadel);含有聚苯丙生20的卡莫司汀植入劑(GliadelWafer)；塞來考昔(Celebrex)；西妥昔單抗(Erbitux)；苯丁酸氮芥(Leukeran);順鉬(Platinol);克拉屈濱(Leustatin，2-CdA);氯苯吩嗪(Clolar);環(huán)磷酰胺(Cytoxan,Neosar)；環(huán)磷酰胺(Cytoxaninjection)；環(huán)磷酰胺(CytoxanTablet)；阿糖胞苷(Cytosar-U);阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt);達(dá)卡巴嗪(DTIC-Dome);更生霉素，放線菌素D(Cosmegen);Darbepoetinalfa(Aranesp)；柔紅霉素脂質(zhì)體(DanuoXome)；柔紅霉素，道諾霉素(Daunorubicin)；柔紅霉素，道諾霉素(Cerubidine)；地尼白介素2(Ontak)；右丙亞胺(Zinecard)；多西他賽(Taxotere)；阿霉素(AdriamycinPFS)；阿霉素(Adriamycin,Rubex);阿霉素(AdriamycinPFSInjection)；阿霉素脂質(zhì)體(Doxil);丙酸甲雄烷酮(dromostanolone);丙酸甲雄烷酮(masteroneinjeption)；埃利奧特B溶液(Elliott‘sBSolution)；表柔比星(Ellence)；阿法依伯汀(epogen)；厄洛替尼(Tarceva);雌莫司汀(Emcyt);依托泊苷磷酸鹽(Etopophos);依托泊苷，VP-16(Vepesid);依西美坦(Aromasin);非格司亭(Neupogen);氟尿苷(動(dòng)脈內(nèi))(FUDR)；氟達(dá)拉濱(Fludara)；氟尿嘧啶，5-FU(Admcil);氟維斯群(Faslodex);吉非替尼(Iressa);吉西他濱(Gemzar);吉姆單抗奧佐米星(Mylotarg);乙酸戈舍瑞林(ZoladexImplant)；乙酸戈舍瑞林(Zoladex);乙酸組氨瑞林(Histrelinimplant)；羥脲(Hydrea);替伊莫單抗(Zevalin);伊達(dá)比星(Idamycin);異磷酰胺(IFEX);甲磺酸伊馬替尼(Gleevec);干擾素α"2a(RoferonA)；干擾素α-2b(IntronΑ)；依立替康(Camptosar);lenalidomide(RevliCmid);來曲唑(Femara)·/甲酰四氫葉酸(Wellcovorin,Leucovorin)；乙酸亮丙瑞林(Eligard)；左旋咪唑(Ergamisol)；洛莫司汀-CCNU(CeeBU)；meclorethamine，氮芥(Mustargen)；乙酸甲地孕酮(Megace)；苯丙氨酸氮芥，L-PAM(Alkeran);6-巰基嘌呤，6-MP(Purinethol);美司鈉(Mesnex);美司鈉(Mesnextabs⑧)；甲氨喋呤(Methotrexate);甲氧沙林(Uvadex);絲裂霉素C(Mutamycin);米托坦(Lysodren);米托蒽醌(MovantiOne);苯丙酸諾龍(Durabolin-50);奈拉濱(Arranon);諾非單抗(Verluma);奧普瑞白介素(Neumega);奧沙利鉬(Eloxatin);紫杉醇(Paxene(g));紫杉醇(Taxol);紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(Abraxane);palifermin(Kepivance)；氨羥二磷酸二鈉(Aredia);培加酶(Adagen(pegademaseBovine)⑧)；培門冬酶(Oncaspar);Pegfilgrastim(Neulasta)；培美曲塞二鈉(Alimta);噴司他丁(Nipent)；哌泊溴烷(Vercyte)；普卡霉素(plicamycin，mithramycin)(Mithracin)；卟吩姆鈉(Photofrin);丙卡巴胼(Matulane);喹納克林(Atabrine);拉布立酶(Elitek);利妥昔單抗(Rituxan);沙格司亭(Leukine);沙格司亭(Prokine);sorafenib(Nexavar);鏈唑霉素(Zanosar)；sunitinibmaleate(Sutent)；滑石(Sclerosol)；他莫昔芬(Nolvadex);替莫唑胺(Temodar);替尼泊苷，VM-26(Vumon);睪內(nèi)酯(Teslac);硫鳥嘌呤，6-TG(thioguanine);噻替派(Thioplex);托泊替康(Hycamtin);托瑞米芬(Farestop);托西莫單抗(Bexxar);托西莫單抗/1-131托西莫單抗(Bexxar);曲妥單抗維甲酸，ATRA(Vesanoid)；尿嘧啶氮芥(UracilMustardCapsules)；戊柔比星(Valstar);長春堿(Velban)；長春新堿(Oncovin)；長春瑞濱(Navelbine)；以及唑來膦酸鹽(Zometa)。23.權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物在制備用于在受試者中抑制腫瘤/癌癥生長的藥物中的用途。24.權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物在制備用于在受試者中抑制腫瘤/癌細(xì)胞細(xì)胞增殖的藥物中的用途。25.權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物在制備用于在受試者中治療細(xì)胞增殖疾病的藥物中的用途。26.權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物在制備用于在受試者中治療腫瘤性疾病的藥物中的用途。27.權(quán)利要求1或者2或者3或者4或者6或者8或者10或者11或者12或者13的化合物在制備用于在受試者中治療血液惡性腫瘤的藥物中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物在制備用于治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的藥物中的用途。29.權(quán)利要求19或者20的藥物組合物在制備用于在受試者中抑制腫瘤/癌癥生長的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療腫瘤并預(yù)防或者治療病毒感染的具有結(jié)構(gòu)(1)的新的化合物，其中Z、Y、R1、R2′和R2在說明書中定義。文檔編號C07F9/6561GK102015739SQ200980113907公開日2011年4月13日申請日期2009年2月19日優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日發(fā)明者丹尼爾·圖馬斯,加布里埃爾·伯庫斯,威廉·J·沃特金斯,阿德里安·S·雷申請人:吉聯(lián)亞科學(xué)股份有限公司