專利名稱：三環(huán)吡啶衍生物、包含此類化合物的藥物、它們的用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3，5，6，7，8-六氫-呋喃并[3，4_b]喹啉衍生物，其源自由式
I所結(jié)構(gòu)定義的以下化學(xué)骨架
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為被R11和/或R12和/或R13取代的苯基，或被R11取代的吡啶基，其中 R11為氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基， R12為氟或三氟甲基， R13為氟，R2為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基， R3為氫、甲基或乙基，或R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)， R4為氫、甲基、異丙基或異丁基， R5為氫或甲基，或R4和R5與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)， R6為羥基、氟或甲氧基， R7為氫或甲基，或R6和R7與和它們連接的碳原子一起形成羰基(> C = O)或肟(> C = N-OH)基團(tuán)，R8為1-4C-烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、3-至 7-元雜環(huán)烷基，或苯基，其被R81和/或R82取代，其中 R81為氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基， R82為氟或三氟甲基，互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為被R11和/或R12和/或R13取代的苯基，或被R11取代的吡啶基，其中 R11為氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基， R12為氟或三氟甲基， R13為氟，R2為乙基、丙基或異丙基，和 R3為氫， 或R2為甲基，和 R3為氫， 或R2為甲基，和 R3為甲基，或R2為氫，和 R3為氫，或R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)， 或R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)， R4為異丙基或異丁基，和 R5為氫， 或R4為甲基，和 R5為甲基， 或R4為氫，和 R5為氫，或R4和R5與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)， R6為氟或甲氧基，和 R7為氫， 或R6為羥基，和 R7為甲基， 或R6為羥基，和 R7為氫，或R6和R7與和它們連接的碳原子一起形成羰基(> C = O)或肟(> C = N-OH)基團(tuán)，R8為1-4C-烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、四氫 吡喃基，或苯基，其被R81和/或R82取代，其中R81為氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基， R82為氟或三氟甲基，互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中 R1為三氟甲基-苯基， R2為乙基，和 R3為氫， 或R2為異丙基，和 R3為氫， 或R2為甲基，和 R3為氫，或R2為甲基，和 R3為甲基，或R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)， 或R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)， R4為甲基，和 R5為甲基，或R4和R5與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)， 或R4和R5與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷環(huán)， 或R4和R5與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)， 或R4和R5與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)， R6為羥基， R7為氫，R8為異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基或氟苯基，互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其為式I*化合物，其包括一種或多種下列化合物
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其為如權(quán)利要求5所定義的式I*化合物，其包 含一種或多種下列化合物R1為4-三氟甲基-苯基； R2為甲基，和 R3為甲基， 或R2為甲基，和 R3為氫; R4為甲基，和 R5為甲基; R6為羥基、和 R7為氫; 禾口R8為環(huán)戊基或環(huán)己基；互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中 R2為甲基，和R3為甲基，互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)， 互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷烷， 互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，其為式Ie*化合物
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中 R2為甲基，和R3為氫，互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
12.權(quán)利要求11的化合物，其為式Ia*化合物
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽， 任選地以及一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備適于治療和/或 心血管疾病或相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。
15.一種制備權(quán)利要求13的藥物組合物的方法，其中將權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化 合物或其生理學(xué)上可接受的鹽摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
16.一種制備權(quán)利要求1中所述的其中R6為羥基的式I化合物的方法，所述方法包括 a)脫保護(hù)式XIII化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義，且 PG表示適宜的保護(hù)基團(tuán)，且，若需要，將由此獲得的式I化合物拆分為其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體， 且，若需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，尤其是用于醫(yī)藥用途將其轉(zhuǎn)化為與無(wú)機(jī)或有 機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中基團(tuán)R1至R8具有說(shuō)明書中所示的含義，其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，這使得它們適于治療心血管疾病和相關(guān)疾病。
文檔編號(hào)C07D493/04GK102015722SQ200980113913
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日
發(fā)明者丹妮拉·伯塔, 亞歷桑德羅·馬扎卡尼, 克勞斯·富克斯, 里卡多·喬瓦尼尼, 霍爾格·瓦格納, 魯?shù)细瘛な┨刭噺?申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司