專利名稱：芳基吡嗪酮衍生物胰島素分泌刺激劑、獲得它們的方法及其用于治療糖尿病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為胰島素分泌刺激劑的式⑴的芳基吡嗪酮衍生物。本發(fā)明還涉 及這些吡嗪酮衍生物的制備和用于預(yù)防和/或治療糖尿病和相關(guān)病狀的用途。
背景技術(shù)：
2型糖尿病是最常見(jiàn)的全球性疾病之一。2007年，估計(jì)其流行率為成年人群 的5.9% (2.46億人)，并且在不斷增加。該疾病甚至更為嚴(yán)重，因?yàn)槠淇赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的 小-和大-并發(fā)癥，它們可能是致殘的或致命的，例如糖尿病是心血管疾病和中風(fēng)的主要 危險(xiǎn)因素。2型糖尿病的特征是空腹和餐后高血糖，這是由于兩個(gè)主要缺陷造成的靶組 織水平的胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌改變。后一異常似乎很早出現(xiàn)，因?yàn)槠?在葡萄糖耐量異常(IGT)階段即存在(Mitrakou 等，N.Engl.J.Med.326 22-29，1992)。 在UK前矚性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)診斷為 糖尿病時(shí)50%的β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失，這表明β細(xì)胞功能的衰退可能在診斷為糖尿病之 前 10-12 年就已開(kāi)始(Holman，Diabetes Res.Clin.Pract.40 S21, 1998 或 UKPDS Group， Diabetes 44 1249—58，1995)。有缺陷的胰島素分泌是由于β細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量缺陷所導(dǎo)致的，即，β細(xì)胞量 減少以及在對(duì)葡萄糖的響應(yīng)中胰島素釋放的特定缺陷，尤其是分泌的第一階段，因?yàn)閷?duì) 非葡萄糖促分泌素的響應(yīng)是完好的(Pfeifer等，Am.J.Med.70 : 579-88，1981)。對(duì)非糖 尿病志愿者進(jìn)行的研究支持了恢復(fù)響應(yīng)于葡萄糖的胰島素釋放的正常模式以便維持正常 范圍內(nèi)的胰島素控制的重要性，所述研究顯示延遲響應(yīng)于葡萄糖的胰島素分泌的第一階 段導(dǎo)致葡萄糖耐受不良(Calles-Escandon 等，Diabetes 36 1167-72，1987)。已知現(xiàn)有用于治療2型糖尿病患者的口服抗糖尿病藥如磺酰脲類(lèi)或格列萘類(lèi)藥 物通過(guò)結(jié)合β細(xì)胞K-ATP通道上的磺酰脲受體、從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增加以及胰島素外排 來(lái)誘導(dǎo)胰島素分泌。因此，這種胰島素釋放完全不依賴于血漿葡萄糖水平，并且用這些 分子治療通常誘導(dǎo)持續(xù)的高胰島素血癥，其可能導(dǎo)致多種副作用，如嚴(yán)重的低血糖、體 重增加和心血管病風(fēng)險(xiǎn)加重。此外，用磺酰脲類(lèi)藥物治療對(duì)β細(xì)胞量沒(méi)有保持作用，該 治療中觀察到的延長(zhǎng)的高胰島素血癥可能導(dǎo)致由于β細(xì)胞耗竭所導(dǎo)致的二次失敗，這是 這些化合物的另一有害副作用。2型糖尿病的新型治療應(yīng)當(dāng)恢復(fù)特定地響應(yīng)于葡萄糖的胰島素釋放的正常模式， 同時(shí)保持或增加β細(xì)胞量。用GLP-I類(lèi)似物如艾塞那肽或利拉糖肽觀察到了這樣的作 用，但是這些化合物是肽，必須通過(guò)胃腸外途徑施用。與其它抗糖尿病藥相比，新的口服小分子的這類(lèi)性質(zhì)將大大有利。根據(jù)本發(fā)明，式⑴化合物是胰島素分泌刺激劑，可用于治療糖尿病和相關(guān)病 狀。它們通過(guò)恢復(fù)2型糖尿病中有缺陷的葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌而降低血糖水平。專利申請(qǐng)US 2007082913描述了用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的哌啶基哌嗪化合物，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、移植物排斥、感染性疾病(例如，結(jié) 核樣麻風(fēng))、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和腫瘤。專利申請(qǐng)WO 2004099161描述了作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRFl)受體 拮抗劑的吡嗪酮，其用于治療CNS和其它障礙，特別是與焦慮相關(guān)的障礙和心境障礙。專利JP 63301874描述了顯示出醛糖還原酶抑制活性的喹喔啉，其可有效治療糖 尿病并發(fā)癥，如角膜傷口愈合缺陷、白內(nèi)障、神經(jīng)疾病、細(xì)胞膜疾病或腎病。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式⑴的芳基吡嗪酮衍生物。所述衍生物可用于治療糖尿病以及與 其相關(guān)的病狀。本發(fā)明的芳基吡嗪酮衍生物具有以下式⑴的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Rl選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧 基烷基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)均可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Y的取代基取代； R2選自氫、烷基、環(huán)烷基； R3選自氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基；A選自芳基、雜芳基，其中芳基和雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Y的取代基取代；Y是羥基、硫羥基、鹵素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙 基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺?；榛⒎佳趸?、芳基烷氧基、氨基、 NR5R6、疊氮基、硝基、胍基、脒基、膦?；⒀醮?、氨基甲?；⑼榛酋；?、烷基 亞磺?；?、烷硫基、SF5,兩個(gè)Y基團(tuán)可形成亞甲二氧基；R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、 芳基和雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Y的取代基取代； R5和R6 —起可構(gòu)成雜環(huán)； R2和R3可構(gòu)成通式(II)的環(huán)
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rl選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基；這些基團(tuán)中的每一個(gè)均可任選地 被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基的取代基取代；R2選自氫、烷基、環(huán)烷基； R3是氫、烷基、環(huán)烷基、鹵素；A選自芳基、雜芳基；其中芳基和雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Y的取代基取代；Y是羥基、硫羥基、鹵素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基、羧乙 基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、氨基、 NR5R6、疊氮基、硝基、胍基、脒基、膦?；?、氧代、氨基甲酰基、烷基磺?；⑼榛?亞磺?；?、烷硫基、SF5,兩個(gè)Y基團(tuán)可形成亞甲二氧基；R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基；其中烷 基、芳基和雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Y的取代基取代； R5和R6 —起可構(gòu)成雜環(huán)； R2和R3可構(gòu)成通式(II)的環(huán)
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Rl是乙基、丙基、異丙基、丁基；仲-丁基、叔-丁 基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基，或者構(gòu)成四氫喹喔 啉-2 (IH)-酮環(huán)。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3是氫或者構(gòu)成四氫喹喔啉_2(IH)-酮環(huán)。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中A是苯基、吲哚基、喹啉基；這些基團(tuán)中的每一個(gè)均 可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自權(quán)利要求1中所定義的Y的取代基取代。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中Y是鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、烷基、烷氧 基、烷基磺?；瑑蓚€(gè)Y基團(tuán)可形成亞甲二氧基。
9.以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其選自下列化合物 1-環(huán)丙基-3-苯基吡嗪-2 (IH)-酮；1-(環(huán)丙基甲基)-3-苯基吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3- (4-氟苯基)吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3- (4-甲氧基苯基)吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3- (4-甲基苯基)吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3-[4-(甲基磺?；?苯基]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2 (IH)-酮; 1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2 (IH)-酮; 1-乙基-3-苯基吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3- (1H-叼丨哚-5-基)吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3- (1H-叼丨哚-6-基)吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-3-喹啉-6-基吡嗪-2 (IH)-酮； 1-異丙基-3-苯基吡嗪_2 (IH)-酮； 1-丁基-3-苯基吡嗪_2 (IH)-酮； 1-異丁基-3-苯基吡嗪_2 (IH)-酮；3- (1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-乙基吡嗪-2 (IH)-酮；3- (2-乙氧基苯基)-1-乙基吡嗪-2 (IH)-酮；3- (4-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)吡嗪-2 (IH)-酮；3-(4_氯苯基)-1_乙基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-2 (IH)-酮；3- (4-氯苯基)-1-乙基吡嗪-2 (IH)-酮；3- (4-氯苯基)-1-異丁基吡嗪-2 (IH)-酮；3- (4-叔丁基苯基)-1-乙基吡嗪-2 (IH)-酮；3-苯基-1-丙基吡嗪_2(IH)-酮；4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-基)苯甲酸；以及其外消旋形式、互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、差向異構(gòu)體和多晶型物，以 及它們的混合物，和其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求9的化合物，其選自下列化合物3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1_乙基吡嗪_2 (IH)-酮； 3- (4-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)吡嗪-2 (IH)-酮； 3-(4_氯苯基)-1_乙基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-2 (IH)-酮； 3- (4-氯苯基)-1-異丁基吡嗪-2 (IH)-酮； 3-苯基-1-丙基吡嗪_2 (IH)-酮；以及其外消旋形式、互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、差向異構(gòu)體和多晶型物，以 及它們的混合物，和其可藥用的鹽。
11.制備以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的通式⑴化合物的方法，所述方法包括a)使式(1)化合物與胺Rl-NH2在季銨鹽如aliquat 336的存在下在惰性溶劑中反應(yīng)， 得到式(2)化合物，
12.制備以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的通式⑴化合物的方法，所述方法包括用胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)Pg、優(yōu)選叔丁氧基羰基或芐氧基羰基保護(hù)式(7)的氨基酸衍生物的氨基官能團(tuán)，其中A如權(quán)利要求1中所定義，
13.藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求1-10的通式⑴的化合物和/或其可藥用 的鹽，以及可藥用的賦形劑。
14.通式⑴的化合物，其中Rl、R2、R3和A如權(quán)利要求1中所定義，以及其外消旋 形式、互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、差向異構(gòu)體和多晶型物，以及它們的混合物， 和其可藥用的鹽，用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療與高血糖相關(guān)的病狀。
15.權(quán)利要求14的化合物，用于制備藥物，所述藥物誘導(dǎo)響應(yīng)于葡萄糖濃度的胰島素 分泌。
16.權(quán)利要求14或15的化合物，用于制備適于治療糖尿病的藥物。
17.權(quán)利要求16的化合物，用于制備適于治療II型糖尿病的藥物。
18.權(quán)利要求14或15的化合物，用于制備適于治療選自血脂障礙和肥胖的疾病的藥物。
19.權(quán)利要求14-17的化合物，用于制備適于治療選自與糖尿病相關(guān)的微脈管和大血 管并發(fā)癥的疾病的藥物。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述并發(fā)癥包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥過(guò)程、 微血管病、大血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
21.權(quán)利要求14的化合物，用于制備適于降低高血糖的藥物。
22.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的通式⑴的化合物以及其外消旋形式、互變異構(gòu)體、對(duì) 映體、非對(duì)映體、差向異構(gòu)體和多晶型物，以及它們的混合物，和其可藥用的鹽在制備 藥物中的用途，其中Rl、R2、R3和A如權(quán)利要求1中所定義，所述藥物用于預(yù)防和/ 或治療與高血糖相關(guān)的病狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為胰島素分泌刺激劑的式(I)的芳基吡嗪酮衍生物，其中R1、R2、R3和A如權(quán)利要求1中所定義。本發(fā)明還涉及這些吡嗪酮衍生物的制備和用于預(yù)防和/或治療糖尿病和相關(guān)病狀的用途。
文檔編號(hào)C07D403/04GK102015661SQ200980114790
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者C·查隆, E·瓦勒, G·博頓, M·凱爾戈特, S·埃爾巴瓦布 申請(qǐng)人:默克專利有限公司