專(zhuān)利名稱(chēng)：新的雜環(huán)化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的雜環(huán)化合物及其可藥用鹽、該新化合物與可藥用載體一 起構(gòu)成的組合物以及該新化合物在預(yù)防或治療癌癥和其它由Raf激酶介導(dǎo)的疾病中的用 途，包括單獨(dú)使用或者與至少一種其它治療藥物的組合使用。
背景技術(shù)：
Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)模塊的基 本成分，所述模塊能夠控制響應(yīng)于外部細(xì)胞刺激物的復(fù)雜轉(zhuǎn)錄程序。Raf基因能夠編碼 高度保守的絲氨酸-蘇氨酸特異性蛋白激酶，已知其能夠與ras致癌基因結(jié)合。它們是信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一部分，所述通路被認(rèn)為由受體酪氨酸激酶、p21Ras、Raf蛋白激酶、Mek 激酶和ERK(MAPK)激酶組成，它們最終使得轉(zhuǎn)錄因子磷酸化。在該通路中，Raf激酶 被Ras激活，并使促分裂原活化蛋白激酶的兩種同工型(稱(chēng)為Mekl和Mek2)磷酸化并活 化，這兩種同工型是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶。兩種Mek同工型均能夠活化促分 裂原活化激酶1和2 (MAPK,也稱(chēng)為細(xì)胞外配體調(diào)節(jié)激酶1和2或Erkl和Erk2)。MAPK 使得多種底物磷酸化，包括轉(zhuǎn)錄因子，并由此建立它們的轉(zhuǎn)錄程序。參與Ras/MAPK通 路的Raf激酶能夠影響和調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如增殖、分化、存活、致癌性轉(zhuǎn)化和細(xì)胞凋 亡。根據(jù)使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的失調(diào)和顯性抑制Raf突變體的研究以及使用模型生物 體的生化和基因技術(shù)的研究，已經(jīng)證實(shí)了 Raf在很多信號(hào)通路中的必要作用和地位。在 很多情況下，刺激細(xì)胞酪氨酸磷酸化的受體對(duì)Raf的活化取決于Ras的活性，這表明Ras 對(duì)Raf的上游起作用。在活化后，Raf使Mek磷酸化和活化，導(dǎo)致信號(hào)傳遞到下游效應(yīng) 物，如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)(Crews等，1993，Cell 74 215)。Raf激酶具有三種不同的同工型，Raf-I (c-Raf)、A-Raf和b_Raf，區(qū)別在于它 們與Ras相互作用、激活MAPK激酶通路、組織分布和亞細(xì)胞定位的能力(Marias等， Biochem.J.351 289-305，2000 ； Weber 等，Oncogenel9 169-176，2000 ； Pritchard 等 人，Mol.Cell.Biol. 15 6430-6442，1995)?？稍诩s20%的所有腫瘤中觀察到一種Ras基因的激活突變，Raf/MEK/ERK通路 在約 30% 的所有腫瘤中被激活(Bos 等，Cancer Res.49 4682-4689，1989) (Hoshino 等， Oncogene 18 813-822，1999)。最近的研究已經(jīng)表明，在皮膚痣中的b_Raf突變是引發(fā) 黑素細(xì)胞瘤形成中的關(guān)鍵步驟(Pollock等，Nature Genetics 25 : 1-2，2002)。此外，大 多數(shù)最近的研究顯示，b-Raf激酶結(jié)構(gòu)域中的激活突變發(fā)生于約66%的黑素瘤、12%的結(jié)腸癌和 14% 的肝癌中(Davies 等，Nature 417: 949-954，2002) (Yuen 等，CancerResearch 62: 6451-6455，2002) (Brose 等人，Cancer Research62 6997-7000，2002)。在Raf激酶水平的Ras/Raf/MEK/ERK通路的抑制劑可能有效地作為以下腫瘤 的治療劑具有過(guò)度表達(dá)和/或突變的受體酪氨酸激酶、活化的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的腫 瘤，具有異常表達(dá)的Grb2(使Ras被Sos交換因子刺激的銜接蛋白)的腫瘤，以及荷有Ras 或Raf激活突變的腫瘤。在早期臨床試驗(yàn)中，同樣抑制b-Raf的Raf-I激酶抑制劑已顯 示有希望作為癌癥療法的治療劑(Cramp，Current Pharmaceutical Design 8 2243-2248， 2002 ； Sebastien 等，Current Pharmaceutical Design 8 2249-2253，2002)。已表明，通過(guò)應(yīng)用RNA反義技術(shù)破壞細(xì)胞系中Raf的表達(dá)可抑制Ras和Raf兩者 介導(dǎo)的致腫瘤性(Kolch 等，Nature 349 416-428，1991 ； Monia 等人，NatureMedicine 2(6) 668-675，1996)。已描述了多種Raf激酶抑制劑在體外和/或體內(nèi)測(cè)定中顯示了抑制腫瘤細(xì)胞增殖 的功效(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、 6,204,467和6,268,391)。其他專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)崾綬af激酶抑制劑在治療白血病(參見(jiàn) 例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,268,391、6,204,467、6,756,410和6,281,193 ；以及放棄的美國(guó)專(zhuān)利申 請(qǐng)?zhí)?0020137774和20010006975)或用于治療乳腺癌(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,358,932、 5,717,100、6,458,813、6,268,391、6,204,467 和 6,911,446))中的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新化合物及其使用方法，包括治療癌癥和其他由Raf激酶介導(dǎo)的疾 病的方法。一方面，本發(fā)明包括式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或可藥用的鹽 \^ R3 式 I當(dāng)存在X或Y時(shí)，選自NR4、O和S;R1為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)基； R2為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)基；R3為任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或 任選取代的雜環(huán)基；且R4為氫或任選取代的烷基，包括當(dāng)X或Y為NH時(shí)中心咪唑環(huán)的互變異構(gòu)體，或其立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)存在X或Y時(shí)，為NR4。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為氫或任選取代的C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中NR4為NH或NMe。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)存在X或Y時(shí)，為O。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)存在X或Y時(shí)，為S。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的吡啶基或吡嗪基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為任選取代的3-吡啶基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為任選取代的2-吡嗪基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1的任選的取代基選自鹵代、D、氰基、 羥基、-C(O)R'、-NR，，C(O)R'、-C (O)NR" 2、-OS(O)2NR" 2、任選取代的烷基、任選取代的氨基和任選取代的C1-C4烷氧基，包括C1-C4-鹵代烷氧基，其中R’為任 選取代的烷基且其中每個(gè)R”獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C4烷基。
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自
12.
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R6為NH2。
14.權(quán)利要求12或13的化合物，其中R7為-OMe或_0CD3。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為CH且R5為H或D。
16.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為N。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R2為任選取代的4-吡啶基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R2為任選取代的4-嘧啶基。
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自
21.
22.權(quán)利要求21的化合物，其中Rltl選自氫、任選取代的烷基和任選取代的氨基。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中RltlS-NHR13,其中R13選自任選取代的烷基、任選 取代的雜環(huán)基、-C(O)R'、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的芳基和任 選取代的雜芳基。
24.權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的化合物，其中Z2為CH或CD。
25.權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的化合物，其中Z2為N。
26.權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)的化合物，其中R11和R12均為H。
27.權(quán)利要求21-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為H。
28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為任選取代的苯基、任選取代的 C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R3為未取代的苯基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中R3代表的任選取代的苯基上的取代基選自鹵代、羥 基、氰基、甲?；?、任選取代的吡啶基、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷 氧基、-C (O)OR'、-S (O)2R'、-S(O)2NR" JP-C(O)NR" 2，其中 R，為任選取代 的烷基且每個(gè)R”獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C4烷基。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中R3為取代的或未取代的C1-C6烷基。
32.權(quán)利要求28的化合物，其中R3為任選取代的C3-C6環(huán)烷基。
33.權(quán)利要求28的化合物，其中R3為任選取代的雜環(huán)基。
34.權(quán)利要求28的化合物，其中R3選自
35.權(quán)利要求7-34中任一項(xiàng)的化合物，其中存在X并且X為NMe。
36.權(quán)利要求7-34中任一項(xiàng)的化合物，其中存在Y并且Y為NMe。
37.權(quán)利要求7-34中任一項(xiàng)的化合物，其中存在X并且X為O。
38.權(quán)利要求7-34中任一項(xiàng)的化合物，其中存在Y并且Y為O。
39.權(quán)利要求7-34中任一項(xiàng)的化合物，其中存在X并且X為S。
40.權(quán)利要求7-33中任一項(xiàng)的化合物，其中存在Y并且Y為S。
41.式IV的化合物
42.權(quán)利要求41的化合物，其中當(dāng)X或Y存在時(shí)，為NH或NMe。
43.權(quán)利要求41或權(quán)利要求42的化合物，其中R6為NH2。
44.權(quán)利要求41-43中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為-OCH3或氘化的_0CH3。
45.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的化合物，其中R15為取代的烷基或取代的芳基。
46.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自表1中的化合物。
47.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自N- (2- (4- (5- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)~2~ (4-氟苯基)-IH-咪唑_4_基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-2_甲氧基乙酰胺；N- (2- (4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)-IH-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-2_甲氧基乙酰胺；(S) -N- (1- (4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2- (4-氟苯基)-IH-咪唑_5_基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)_N_ (3-(三氟 甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺；4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)_N_ (3-(三氟 甲基)苯基)嘧啶-2-胺；(S) -N- (1- (4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)-IH-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；(S) -N- (1- (4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)~2~ (4-氟苯基)-IH-咪唑_5_基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2_甲氧基乙酰胺；(S) -N- (1- (4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)-IH-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；(S) -N- (1- (4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；(S) -N- (1- (4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)_2_ (2-氟-4-(三氟甲基)苯 基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；(S) -N- (1-(4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)~2~叔-丁基-IH-咪唑_5_基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)~N~ (4-(三氟 甲基)苯基)嘧啶-2-胺；4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)~N~ (4-氯 代_3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺；4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-1-甲基-IH-咪唑_5_基)_N_異 丁基嘧啶-2-胺；4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)-N- (2-甲氧 基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺；(S)-I-(4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲基酯；(S)-N-((S)-I-(4-(4-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)_2_ 叔-丁基-IH-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；4-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-乙基-IH-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基吡 啶-4-基)嘧啶-2-胺；4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-叔-丁基-IH-咪唑_5_基)-N- (2-甲氧 基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺；4-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-IH-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基吡 啶-4-基)嘧啶-2-胺；(S) -N- (1- (4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)~2~環(huán)丙基-IH-咪唑_5_基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基)-2_甲氧基乙酰胺；(S)-1-(4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2- (1-甲基環(huán)丙基)-IH-咪唑_5_基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲基酯；4-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4_氟苯基)_1H_咪唑_5_基)嘧 啶-2-胺；(S)-N-(l-(4-(2-叔-丁基-4-(3-氯代-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-IH- 咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；(S)-I-(4- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)-IH-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲基酯；3-甲氧基-5- (2-苯基-4-(吡啶-4-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶-2-胺； 5- (2- (4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)-3-甲氧基吡啶_2_胺； 3-甲氧基_5-(4-(吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1Η-咪唑-5-基)吡 啶-2-胺；5-(2-(2，4-二氟苯基)-4-(卩比啶-4-基)-IH-咪唑-5-基)-3-甲氧基吡啶_2_胺； 3-甲氧基-5- (2-苯基-5-(吡啶-4-基)P惡唑-4-基)吡啶-2-胺； (S) -N- (1- (4- (4- (6-氨基-5-甲 氧基吡啶-3-基)-2- (4-氟苯基)嘴唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基)-2_甲氧基乙酰胺；和(S) -N- (1- (4- (4- (5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2- (4-氟苯基)噴唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基)-2_甲氧基乙酰胺。
48.藥用組合物，該藥用組合物包括權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物和至少一種可藥 用的賦形劑。
49.權(quán)利要求48的藥用組合物，其中所述賦形劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯 淀粉、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉、糖、明膠、天然膠、合成膠、藻酸鈉、藻酸、黃芪膠、瓜 爾膠、纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、羥基丙基甲基纖維素、微晶纖維素、硅酸鋁鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石粉、碳 酸鈣、粉狀纖維素、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、瓊脂-瓊脂、碳酸鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、波拉克林鉀、甘醇酸淀粉鈉、粘土、硬脂酸鈉、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其 他二元醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖 油、玉米油、大豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硅膠及其組合。
50.權(quán)利要求48的藥用組合物，該藥物組合物還包括另外的治療藥物。
51.權(quán)利要求48的藥用組合物，其中另外的治療藥物選自抗癌化合物、止痛藥物、止 吐藥物、抗抑郁藥物和抗炎藥物。
52.用于治療癌癥的權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中需要治療的癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸 癌、骨髓疾病、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤和腺瘤。
54.治療癌癥的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1-47中任 一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求48-51中任一項(xiàng)的藥用組合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、骨髓疾 病、黑素瘤和腺瘤。
56.權(quán)利要求54或55的方法，該方法包括還給予患者另外的治療藥物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述另外的治療藥物包括抗癌藥物、止痛藥物、止吐藥 物、抗抑郁藥物或抗炎藥物。
58.權(quán)利要求56的方法，其中所述另外的治療藥物為不同的Raf激酶抑制劑或MEK、 mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK抑制劑。
59.權(quán)利要求56的方法，其中所述另外的治療藥物與所述化合物同時(shí)給予患者。
60.權(quán)利要求57的方法，其中所述抗癌藥物選自依立替康、拓?fù)涮婵?、吉西他濱、 5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、卡鉬、順鉬、奧沙利鉬、紫杉烷類(lèi)、替扎他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng) 春堿類(lèi)、伊馬替尼、蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥、利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
61.治療由Raf激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的 權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求48-51中任一項(xiàng)的藥用組合物。
62.權(quán)利要求61的方法，其中Raf激酶為突變型b_Raf激酶。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述突變型b-Raf激酶為b_Raf(V600E)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的雜環(huán)化合物、含有它們的組合物以及使用它們抑制Raf激酶活性的方法。所述新化合物和組合物可以單獨(dú)使用，或者與至少一種另外的用于治療Raf激酶介導(dǎo)的疾病(如癌癥)的藥物一起使用。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102015686SQ200980114791
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日
發(fā)明者A·史密斯, C·M·沙弗爾, D·蓬, J·金, M·森齊克, M·麥肯納, P·A·倫豪威, Q·張, T·D·馬卡耶斯基, W·R·安東尼沃斯-麥克里, Y·許, Z·黃 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司