專利名稱：用于治療疼痛的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物的制作方法
用于治療疼痛的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物本申請(qǐng)涉及取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，用于制備它們的方法，包含這些化合 物的醫(yī)藥產(chǎn)品和取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物用于制備醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
十七肽(heptadecapeptide)孤啡肽(nociceptin)是ORL1 (類阿片受體樣)受體 的內(nèi)源性配體(Meunier等，Nature 377，1995，532-535頁(yè))，其屬于類阿片受體家族， 在腦和脊髓的多個(gè)區(qū)域中被發(fā)現(xiàn)，并對(duì)ORL1受體具有高的親合性。所述ORL1受體與
k和S類阿片受體同源與孤啡肽的氨基酸序列顯示出與公知類阿片肽的氨基酸序列 強(qiáng)烈的相似性。孤啡肽引起的受體活化經(jīng)由與GlA)蛋白質(zhì)偶聯(lián)導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的抑制 (Meunier 等，Nature 377，1995，第 532-535 頁(yè))。在腦室間(intercerebroventicular)施加后，所述孤啡肽在許多動(dòng)物模型中顯示 出致痛的(pronociceptive)且痛覺過敏的活性(Reinscheid 等，Science 270，1995，第 792-794頁(yè))。這些發(fā)現(xiàn)可解釋為對(duì)應(yīng)激引起的痛覺缺失的抑制(Mogil等，Neuroscience 75，1996，第333-337頁(yè))。孤啡肽的抗焦慮活性也可以在這一點(diǎn)上得到展現(xiàn)(Jenck等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94, 1997，14854-14858)。另一方面，孤啡肽的抗痛(antinociceptive)效應(yīng)也可以在許多動(dòng)物模型中得到展 現(xiàn)，特別是在鞘內(nèi)施加后。孤啡肽在許多疼痛模型中具有抗痛效應(yīng)，例如在小鼠的甩尾 試驗(yàn)中(King等，Neurosci Lett., 223，1997，113-116)。 在神經(jīng)性疼痛模型中，孤啡 肽的抗痛效應(yīng)同樣可以被檢測(cè)到且由于脊神經(jīng)的軸突切斷后孤啡肽的效力提高而特別有 益。這與常規(guī)類阿片形成對(duì)照，其中常規(guī)類阿片的功效在這些條件下降低(Abdulla和 Smith, J.Neurosci.，18，1998，9685-9694 頁(yè))。所述ORL1受體還牽涉到其它生理和病理生理學(xué)過程的調(diào)整。這些尤其包括 學(xué)習(xí)和記憶(Manabe 等，Nature，394，1997，第 577-581 頁(yè))，聽力(Nishi 等，EMBO J.，16，1997，1858-1864 頁(yè))和眾多其它過程。Calo 等(Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283)的簡(jiǎn)介提供了其中ORL1受體充當(dāng)要素或很可能充當(dāng)要素的征候或生物進(jìn)程 的綜述。尤其提到的是鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)吸收的刺激和調(diào)整、對(duì)激動(dòng)劑如嗎啡的影響、 戒斷癥狀的治療、類阿片成癮效力的降低、焦慮緩解(anxiolysis)、運(yùn)動(dòng)活性的調(diào)節(jié)、記 憶障礙、癲癇癥；神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)，特別是谷氨酸、5-羥色胺和多巴胺，以及由 此的神經(jīng)變性疾病；對(duì)心血管系統(tǒng)的影響、勃起的觸發(fā)、利尿、抗尿鈉排泄、電解質(zhì)平 衡、動(dòng)脈血壓、水分保持障礙、腸運(yùn)動(dòng)(腹瀉)、呼吸道舒張、排尿反射(尿失禁)。還 論述了激動(dòng)劑和拮抗劑作為減食欲劑、鎮(zhèn)痛藥(還在與類阿片共給藥時(shí))或促智藥的用 途。結(jié)合至ORL1受體和將其活化或抑制的化合物可能的應(yīng)用相應(yīng)地是多樣的。但 另外，類阿片受體如P _受體以及這些類阿片受體的其它亞型(即S和K)在疼痛治療領(lǐng) 域以及上述其它征候中起重要作用。因此，如果所述化合物還對(duì)這些類阿片受體有效， 則是有益的。在用類阿片進(jìn)行的神經(jīng)性疼痛治療中，類阿片通常不得不以與治療急性疼痛所 必需的更高劑量給藥。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，缺點(diǎn)在于事實(shí)上他們常常受到相對(duì)嚴(yán)重的特異性類阿片副作用的困擾。因此有利的是找到，與治療急性疼痛所必需的相比較，即使不能 夠?qū)崿F(xiàn)更低劑量、也至少不需更高劑量的化合物，以便給藥用于治療神經(jīng)性疼痛。W02004043902公開了 4_羥甲基芳基環(huán)己胺化合物。盡管還格外提及了吲 哚衍生物，但沒有公開這樣的實(shí)施例，且沒有另外給出其中吲哚基團(tuán)連接至引導(dǎo)(lead) 結(jié)構(gòu)的更多細(xì)節(jié)。描述了四種化合物的受體結(jié)合數(shù)據(jù)，其中R5表示苯基或4-氟苯基，且 描述了兩種化合物可有效用于甩尾測(cè)試、急性疼痛模型。但是，與慢性或神經(jīng)性疼痛相 比，急性疼痛通常容易處理，使得特別需要新的醫(yī)藥產(chǎn)品用于治療慢性或神經(jīng)性疼痛。還需要在BTX檢驗(yàn)(箭毒蛙堿)中對(duì)hERG離子通道、對(duì)L型鈣離子通道(苯
基烷基胺、苯并硫氮雜$ (benzothiazepine)、二氫吡啶結(jié)合部位)或?qū)︹c通道最多具有低
親合性的化合物，因?yàn)椴蝗坏脑掃@能夠理解為心血管副作用的指征。另外，在含水介質(zhì) 中的溶解度應(yīng)該足夠，因?yàn)椴蝗坏脑掃@可能尤其對(duì)生物利用率具有消極作用?；衔锏?化學(xué)穩(wěn)定性也應(yīng)該足夠。如果所述化合物不具有足夠的pH、UV或氧化穩(wěn)定性，則這可 能尤其對(duì)儲(chǔ)藏穩(wěn)定性以及對(duì)口服生物利用率具有消極作用。有利的PK/PD(藥物代謝動(dòng) 力學(xué)/藥效學(xué))分布也是合意的，以使得例如作用周期不會(huì)太長(zhǎng)?？赡軐?duì)提高生物利用 率有影響的代謝穩(wěn)定性也應(yīng)該不是太低。涉及到醫(yī)藥產(chǎn)品的吸收和排泄的與轉(zhuǎn)運(yùn)分子存 在弱的或不存在相互作用也能夠作為改進(jìn)的生物利用率和最多低的醫(yī)藥產(chǎn)品相互作用的 指征。另外，醫(yī)藥產(chǎn)品的破壞和排泄所涉及的與酶相互作用也應(yīng)該盡可能低，因?yàn)榇祟?測(cè)試結(jié)果也指示最多低的或甚至沒有醫(yī)藥產(chǎn)品相互作用，而無(wú)論預(yù)期是怎樣的。本發(fā)明的目的是提供適用于藥學(xué)目的并提供與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比的優(yōu)點(diǎn)的化 合物。所述化合物應(yīng)該特別適合治療慢性和神經(jīng)性疼痛。該目的通過權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，具有通式I的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物特別地非常適 合于治療慢性和神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明提供了具有通式I的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，
權(quán)利要求
1.具有通式I的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R4通過其C原子之一連 接至通式I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R4通過其吡咯環(huán)中的C2 或C3原子連接至通式I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R4通過其苯基或吡啶環(huán) 中的視情況存在的C4、C5、C6或C7原子連接至通式I。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R1和R2相互獨(dú)立 地表示甲基或H或所述基團(tuán)R1和R2在該N原子被包括在內(nèi)的情況下形成環(huán)并表示(CH2) 3 或(CH2)40
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R3代表苯基、芐 基或苯乙基，各自為未取代的或者在環(huán)中單或多取代的；CV6烷基，其為未取代的或者 單或多取代的；吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基，其 為未取代的或者單或多取代的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R3代表苯基，其為未取 代或由F、Cl、CN、CH3單取代的；噻吩基；或正丁基，其為未取代的或者由OCH3、 OH或OC2H5，特別是OCH3,單或多取代的。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R4代表
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其中R4表示結(jié)構(gòu)L、M或N
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，選自包含以下物質(zhì)的組1[1-苯基-4-(2-三乙基硅烷基-IH-吲哚-3-基甲氧基甲基)環(huán)己基]二甲胺2[1-苯基-4-(1Η-吲哚-3-基甲氧基甲基)環(huán)己基]二甲胺31-苯基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氰基-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲 基)-N，N-二甲基環(huán)己胺41-苯基-4-(((5-氰基-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基環(huán)己胺51-苯基-4-(((5-氰基-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基環(huán)己胺61-苯基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基)甲氧 基)甲基)_N，N-二甲基環(huán)己胺71-苯基-4-(((5-三氟甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲CN 102015640 A權(quán)禾丨J 要求書2/7頁(yè)R6其中A代表N或CR7,，其中A表示最多一個(gè)N;R5> R7> R8> R9 和 Rici 相互獨(dú)立地表示 H、F、Cl、Br、CN、CH3> C2H5、NH2> 叔 丁基、Si(乙基)3、Si(甲基)2(叔丁基)、S02CH3、C(O)CH3> NO2、SH、CF3> OH、 OCH3> OC2H5 或 N(CH3)2,特別是 Si (乙基)3、Si (甲基)2 (叔丁基)、CN、CF3> F、 C (O) CH3、SO2CH3 或 CH3,和 R6 代表 H、CH3 或 C(0)CH3。基)-N，N-二甲基環(huán)己胺81-苯基-4-(((5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基環(huán)己胺91-苯基-4-(((5-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基環(huán)己胺101-苯基-4-(((5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基環(huán)己胺 111-苯基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[2，3_b] 口比啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺124-(((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-1_苯基-N，N-二甲基 環(huán)己胺131-苯基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)甲 氧基)甲基)-N，N-二甲基環(huán)己胺141-苯基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[3，2-C]吡 啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺154-(((IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)_1_苯基-N，N-二甲基 環(huán)己胺161-(3-(((4-( 二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己基)甲氧基)甲基)-5_氟-2-(三乙基甲 硅烷基)-IH-吲哚-1-基)乙酮174-(((5-氟-1-(甲基磺?；?-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基) 甲基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺181-苯基-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)-IH-吲哚-3-基甲氧基甲基]環(huán)己基二甲胺191-苯基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲 基)-N，N-二甲基環(huán)己胺201-苯基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)甲 氧基)甲基)-N，N-二甲基環(huán)己胺214-(((5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基苯基 環(huán)己胺22{1-芐基-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)-IH-吲哚-3-基甲氧基甲基]環(huán)己基[二甲胺23[1-芐基-4-(2-三乙基硅烷基-IH-吲哚-3-基甲氧基甲基)環(huán)己基]二甲胺24[1-芐基-4-(1Η-吲哚-3-基甲氧基甲基)環(huán)己基]二甲胺251-芐基-4-(((5-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基環(huán)己胺261-芐基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲 基)-N，N-二甲基環(huán)己胺271-芐基-4-(((5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基環(huán)己胺281-芐基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[2，3_b] 口比 啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺291-芐基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1Η-卩比咯并[2，3_b]卩比啶_3_基)甲 氧基)甲基)-N，N-二甲基環(huán)己胺304-(((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-1_芐基-N，N-二甲基 環(huán)己胺311-芐基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[3，2-C]吡 啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺321-芐基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1Η-卩比咯并[3，2-C]吡啶-3-基)甲 氧基)甲基)-N，N-二甲基環(huán)己胺334-(((IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-1_芐基-N，N-二甲基 環(huán)己胺341-芐基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基) 甲基)環(huán)己胺351-芐基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基環(huán)己胺364-(((IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1_芐基-N，N_ 二甲基環(huán)己胺371-芐基-4-(((5-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基環(huán)己胺381-芐基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲 基)-N，N-二甲基環(huán)己胺391-芐基-4-(((5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基環(huán)己胺401-芐基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[2，3_b] 口比 啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺鹽酸鹽414-(((IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)甲氧基)甲基)_1_芐基-N，N-二甲基 環(huán)己胺421-芐基-4-(((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1Η-卩比咯并[3，2-C]吡啶-3-基)甲 氧基)甲基)-N，N-二甲基環(huán)己胺431-丁基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基) 甲基)環(huán)己胺444-(((IH-卩比哚-3-基)甲氧基)甲基)-1_ 丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺451-丁基-4-(((5-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基環(huán)己胺461-丁基-4-(((5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基環(huán)己胺471-丁基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[2，3_b] 口比 啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺484-(((IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)甲氧基)甲基)_1_ 丁基-N，N-二甲基 環(huán)己胺491-丁基-N，N-二甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吡咯并[3，2-C]吡 啶-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺504-(((IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)_1_ 丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺511-丁基-4-(((5-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-1Η-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N_甲 基環(huán)己胺521-丁基-N-甲基-4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基) 環(huán)己胺531- 丁基-N-甲基-4- (((2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-IH-吲哚_3_基) 甲氧基)甲基)環(huán)己胺541-丁基-N-甲基-4-(((5-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺554-(((5-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二 甲基-l-(噻吩-2-基)環(huán)己胺564- (((5-氟-IH-叼丨哚-3-基)甲氧基)甲基)-N，N- 二甲基(噻吩_2_基) 環(huán)己胺573-(((4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)甲氧基)甲基)-5-氟-2-(三乙基 甲硅烷基)-IH-吲哚583-(((4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)甲氧基)甲基)-5_氟-IH-吲哚604-(((5-氟-1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N， N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺614-(((5-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基苯基 環(huán)己胺(GRTE9052 ； WW447)624-(((5_氟-1-(甲基磺酰基)-1Η-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲 基-1-苯基環(huán)己胺631-(3-(((4-(二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己基)甲氧基)甲基)-5_氟-IH-吲哚-1-基)乙酮644-(((2-叔丁基-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲基苯 基環(huán)己胺653-(((4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4_苯基環(huán)己基)甲氧基)甲基)-2-(三乙基甲硅烷 基)-IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶663-(((4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)甲氧基)甲基)-IH-卩比咯并[2， 3-b]吡啶674-(((2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]批啶-3-基)甲氧基)甲基)_N，N_ 二甲 基-1-苯基環(huán)己胺68N，N-二甲基-1-苯基-4-(((1-(苯磺酰基)-IH-吲哚-5-基)甲氧基)甲基) 環(huán)己胺694-(((IH-吲哚-5-基)甲氧基)甲基)_N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺70N，N-二甲基-1-苯基-4-(((1-(苯磺?；?-IH-吲哚-4-基)甲氧基)甲基) 環(huán)己胺714-(((IH-吲哚-4-基)甲氧基)甲基)_N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺72N，N-二甲基-1-苯基_4-(((2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲氧基)-1Η-吲 哚-3-基)甲氧基)甲基)環(huán)己胺.73 N，N-二甲基-1-苯基-4-(((5-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-3-基)甲氧基)甲基) 環(huán)己胺形式為外消旋物；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物或單一的對(duì)映體 或非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)相容的酸或陽(yáng)離子的鹽。
11.用于制備根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物的方法，
12.醫(yī)藥產(chǎn)品，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷 衍生物并任選地包含合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選其它活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一所述的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物用于制備用以治療疼 痛，特別是神經(jīng)性疼痛、糖尿病性的多發(fā)性神經(jīng)性疼痛或帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中的疼痛 的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，用于制備它們的方法，包含這些化合物的藥物和取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)C07F7/08GK102015640SQ200980114801
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月26日
發(fā)明者F·泰爾, K·林茨, S·策莫爾卡, S·順克, W·恩格爾貝格爾 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司