專利名稱：趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供化合物、藥物組合物和為趨化因子受體拮抗劑的一些化合物的使用 方法?；衔镉糜谡{(diào)節(jié)由趨化因子受體活性或信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病況，諸如與減少的 造血干細(xì)胞動員關(guān)聯(lián)的疾病和病癥?；衔镆部梢杂糜谥委熁蝾A(yù)防炎癥，治療或預(yù)防人 免疫缺陷病毒感染(HIV)，或診斷、預(yù)防和治療癌癥或癌癥相關(guān)病理和副作用。認(rèn)為趨化因子在炎癥的起始和維持中是主要的調(diào)節(jié)劑。該小的分泌的細(xì)胞因 子超家族通過與G蛋白偶聯(lián)受體的相互作用誘導(dǎo)幾種細(xì)胞類型的細(xì)胞骨架重排和定向遷 移(Butcher 等(1999) Adv Immunol 72 209-253 ； Campbell 禾P Butcher (2000) Curr Opin Immunol 12 336-341 ； Zlotnik 和 Yoshie (2000) Imimmity 12 121-127)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 它們在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能中起重要作用，包括在受傷后血管發(fā)生和再內(nèi)皮化的過程中增 殖、遷移和分化(Gupta 等.(1998) J Biol Chem，7 4282-4287)。趨化因子受體，CXCR4,在病毒研究中已知為T細(xì)胞系嗜性HIV進入的主 要共同受體(Feng 等(1996) Science 272 872-877 ； Davis 等(1997) j Exp Med 186 1793-1798 ； Zaitseva 等(1997) Nat Med 3 1369-1375 ； Sanchez 等(1997) J Biol Chem 272 27529-27531)。 T基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子！ (SDF I)是天然存在的專門與CXCR l 相互作用的趨化因子。當(dāng)SDF I結(jié)合CXCR4時，CXCR4激活G α「蛋白-介導(dǎo)的 信號傳導(dǎo)(百日咳毒素敏感的)(Chen,等(1998) Mol Pharmacol 53 177-181)，包 括淋巴細(xì)胞、巨核細(xì)胞和造血千細(xì)胞下游激酶途徑諸如Ras/MAP激酶和磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)/Akt (Bleul 等(1996) Nature 382 829-833 ； Deng 等(1997) Nature 388 296-300 ； Kijowski 等(2001) Stem Cells 19 453-466 ； Majka 等(2001)Folia.Histochem. Cytobiol.39 235-244 ； Sotsios 等(1999) J.Immunol. 163 5954-5963 ； Vlahakis 等(2002) .!.Immunol. 169 5546-5554)。在用人淋巴結(jié)移植的小鼠中，80 -1誘導(dǎo)€乂€尺4-陽性細(xì) 胞遷移進入移植的淋巴結(jié)(Blades等(2002) J.Immunol. 168 4308-4317)。這些結(jié)果暗示 SDF I和CXCR4之間的相互作用使細(xì)胞導(dǎo)向具有高水平的SDF ！的器官位點。研究已經(jīng)顯示CXCR4相互作用可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的遷移。低氧，部分氧壓 力降低，是發(fā)生在大多數(shù)實體瘤中的微環(huán)境變化且是腫瘤血管發(fā)生和治療耐性的主要誘 導(dǎo)者。低氧提高CXCR4水平(Staller等(2003)Nature 425 307-311)。對來自具有升 高的轉(zhuǎn)移活性的骨轉(zhuǎn)移模型的細(xì)胞亞群的微點陣分析顯示，在轉(zhuǎn)移表型中增加的基因之 一是CXCR4。此外，分離細(xì)胞中的CXCR4的過表達顯著地增加了轉(zhuǎn)移活性(Kang等 (2003) Cancer Cell 3 537-549)。在從各種乳腺癌患者收集的樣品中，Muller等(Muller 等(2001)Nature 410 50-56)發(fā)現(xiàn)CXCR4表達水平在原發(fā)性腫瘤中相對于正常乳腺或上皮細(xì)胞中更高。這些結(jié)果顯示CXCR4在癌細(xì)胞表面的表達可以使癌細(xì)胞導(dǎo)向表達高水平 SDF-I的位點。與該假設(shè)一致，SDF-I在大多數(shù)普通的乳腺癌轉(zhuǎn)移的目的地(包括淋巴 結(jié)、肺、肝和骨髓)中高度表達。此外，CXCR4抗體治療已經(jīng)顯示當(dāng)與都轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié) 和肺的對照同種型相比時抑制轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)(Miiller等(2001))。除了調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的遷移，CXCR4-SDF-1相互作用可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移所需的血管化作 用。阻斷CXCRI SDF-I相互作用或Ga 1信號傳導(dǎo)抑制VEGF依賴性的新血管形成。 這些結(jié)果顯示SDF I CXCR!控制是內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生和血管發(fā)生的調(diào)節(jié)劑的信號傳導(dǎo) 系統(tǒng)。許多研究已經(jīng)顯示VEGF和MMP積極地促成癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移。目前在發(fā)達國家癌癥是第二導(dǎo)致死亡的原因。在2008年，美國癌癥學(xué)會估計 僅在美國約1.43百萬的新病例被診斷，且約565,000例死亡由于癌癥而發(fā)生(American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2008)。轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞向遠端器官的蔓延和生 長，是癌癥的最具破壞性的屬性。與一些癌癥類型諸如乳腺癌關(guān)聯(lián)的大多數(shù)發(fā)病率和死 亡率與由轉(zhuǎn)移細(xì)胞而不是原發(fā)性腫瘤導(dǎo)致的疾病關(guān)聯(lián)。對于轉(zhuǎn)移的治療目前依賴原發(fā)癌 癥的早期診斷和積極治療的組合。轉(zhuǎn)移在遠端位點的建立和生長被認(rèn)為依賴于腫瘤細(xì)胞和宿主環(huán)境之間的相互作 用。雖然許多調(diào)節(jié)劑已經(jīng)牽涉癌癥諸如乳腺癌的轉(zhuǎn)移，確定腫瘤細(xì)胞定向遷移和侵入特 定器官的準(zhǔn)確機制仍待確定。潛轉(zhuǎn)移的分子和細(xì)胞機制的不完全的理解已經(jīng)妨礙了可以 消除或減輕這一病況的有效治療的發(fā)展。已經(jīng)發(fā)展了通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與抗體或粘附分子的粘附而降低惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 入侵的幾種策略，(參見，例如，PCT公布第WO 97/00956號，美國專利第5,993,817 號；第6,433,149號；第6,475,488號；和第6,358,915號)。然而，無商業(yè)化的策略已經(jīng)
提供對預(yù)防轉(zhuǎn)移的有效治療。在2007年末期，世界范圍估計330萬人患有HIV/AIDS，且疾病控制和預(yù)防中心 (CDC)估計1,200,000美國居民患有HIV感染(UNAIDS/WHO AIDS流行資料，2008年 11.月；The Henry J.Kaiser Family Foundation HIV/AIDS Policy Fact Sheet, 2007 年 7 月)。
雖然新的感染在近幾年下降，估計26萬新的HIV感染在2007年在世界范圍內(nèi)發(fā)生和約 40,000新的HIV感染每年在美國發(fā)生。HIV進入靶細(xì)胞涉及一系列分子事件。病毒進入細(xì)胞的三個主要步驟是(i)病 毒附著到宿主細(xì)胞上；Gi)病毒與共同受體相互作用；Gii)病毒和宿主細(xì)胞膜的融合。 考慮牽涉病毒感染的分子事件的復(fù)雜性，這三個步驟全部已經(jīng)被考慮用于Hiv進入抑制 劑的藥物設(shè)計。T淋巴細(xì)胞表面蛋白CD4是牽涉與病毒糖蛋白gpl20的相互作用的首要 受體，但是對于病毒成功地進入細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞共同受體也是必需的。這種共同受體的至 少兩種類型迄今已經(jīng)被鑒定，其都是趨化因子受體。這些趨化因子受體因此是HIV進入 的入口，病毒嗜性和敏感度的決定子。靶向CXCR l的化合物已經(jīng)被主要發(fā)展用于治療HIV,因為CXCR4是用于T-嗜 性HIV感染的主要共同受體。例如，Hisamitsu Pharmaceutical Co.的美國專利第6,429,308 號公開用作抗HIV劑的、抑制CXCR4蛋白表達的、CXCR4的反義寡核苷酸。Thomas Jefferson University的PCT公布第WO 01/56591號描述了病毒巨噬細(xì)胞炎癥蛋白Π的肽片 段，其被描述為在介導(dǎo)HIV-1的進入中選擇性防止CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和共同受體功能。
CXCR4受體的肽拮抗劑也已經(jīng)被公開。Tamamura等(Tamamura,等(2000) Bioorg.Med.Chem丄ett. 10 2633-2637 ； Tamamura 等(2001)Bioorg.Med.Chem丄ett.ll 1897-1902)報道具體的基于肽的CXCR4抑制劑T140的鑒定。T140是CXCR4的所 有拮抗劑中具有高水平的抗HIV活性和T細(xì)胞系嗜性HIV 1進入拮抗作用的14 殘基 肽(Tamamura 等(1998) Biochem.Biophys.Res.Commun.253 877-882)。通過例如酰胺 化T-140的C-末端和通過用非堿性極性氨基酸取代堿性殘基來減少總的正電荷以產(chǎn)生 TN14003,改變了化合物以提高其效力和生物利用度，與T140相比具有較低細(xì)胞毒性且 在血漿中更穩(wěn)定。在MT-4細(xì)胞中50%防護HIV-誘導(dǎo)的細(xì)胞病原性所需的TN14003濃 度是 0.6n:M:,而 410mM 導(dǎo)致 50%毒性。Progetrics Pharmaceuticals, Inc.的美國專利第 6,344,545號描述了用肽片段預(yù)防CD4+細(xì)胞HIV-l感染的方法。U.S.Department of Health & Human Services的美國專利第6,534,626號描述了用于治療HIV感染的一些肽趨化因子 變體。Emory University的PCT公布第WO 04/087068號描述了 CXCR4肽拮抗劑，具體 是TN14003,和它們用于治療轉(zhuǎn)移的方法。其它基于肽的拮抗劑也已經(jīng)被公幵。例如，英國哥倫比亞大學(xué)的歐洲專利公布 第1286684號和第1061944號包含包括轉(zhuǎn)移的疾病治療方法，其使用衍生自天然SDF ！ 配體的改進的肽CXCR I拮抗劑。Takeda Chemical Industries, Ltd.的PCT公布第WO 04/020462號提供了用于治療和預(yù)防乳腺癌和慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的肽CXCR4拮抗劑。 U.S.Dept.of Health & Human Services的美國專利申請第2004/0132642號部分涵蓋用多肽 CXCR4抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或生長的方法。幾個組現(xiàn)在也已經(jīng)鑒定包括CXCR4的趨化因子作為用于治療轉(zhuǎn)移的癌癥的靶。 例如，Schering Corporation 的 PCT 公布第 WO 01/38352 號、Protein Design Labs, Inc.的 WO 04/059285和Burger的WO 04/024178大致描述了通過阻斷趨化因子受體信號傳導(dǎo)治雖然已經(jīng)做出了進展，肽抑制劑不足的吸收、分布、代謝、排泄或毒性性質(zhì)已 經(jīng)限制了它們的臨床使用。小的非肽藥物依然是這--領(lǐng)域中藥物化學(xué)計劃的主要目標(biāo)。目前，金屬螯合的1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(cyclams)和雙1，4，8， 11-四氮雜環(huán)十四烷代表報道的有效阻斷CXCRl的幾種非肽分子中的一種。(OnufTer 和 Horuk (2002) Trends Pharmacol Sci 23 459-467.36)。這些非肽分子中的一種是 AMD3100,其作為阻斷CXCR4介導(dǎo)的病毒進入的抗HIV藥物進入臨床試驗(Dcmzella 等(1998) Nat Med 4 72-77 ； Hatse 等(2002) FEBS Lett 527 255-262 ； Fujii 等(2003) Expert Opin Investig Drags 12 185—195 ； Schols 等(1997) Antiviral Res 35 147—156)。 然而，臨床研究顯示了 AMD3100的心臟相關(guān)的副作用，其部分導(dǎo)致其從臨床
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和／或酯
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、 體異構(gòu)體和/或酯，其中所述化合物具有式IA-I或IA-3
3.
4.
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IA-2S L1和L2獨立地是鍵或亞烷基；Y是H、NRaRb、-ORc,碳環(huán)基、雜環(huán)基、三唑基、 四唑基、?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基氨基羰基、雜環(huán)基?；?、氰 基、鹵素或CF3 ；且
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式
8.
9.
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中 Q是氮，且或
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R、是氫、烷基、鹵素、烷氧基、酰基、烷氧基羰基或CF，；凡是氫、烷基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；L，是亞烷基且X是任選地取代的碳環(huán)基、任選地取代的雜環(huán)基或NR。R、；或乙一X是
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式IG一2S工G一2S其中L、是鍵或亞烷基；且X是任選地取代的碳環(huán)基、任選地取代的雜環(huán)基或NR；L11址；或乙一X是
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Q是氮；L。是鍵或亞烷基；Y是H、 NR；L鳳、 一OR。、碳環(huán)基、雜環(huán)基、四唑基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基一或二烷基氨基羰基、氰基、鹵素或CF，；且
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式IG一4S
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中 Q是氮；L2是鍵或亞烷基；
16.根據(jù)權(quán)利要求1、2或9任一項所述的化合物, 「X是
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、 立體異構(gòu)體和/或酯，其中所述化合物選自
18.--種藥物組合物，包含權(quán)利要求1、2、9或17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，還包含至少一種另外的藥學(xué)活性化合物。
20.一種在需要這種治療的患者中治療或預(yù)防與趨化因子受體激活關(guān)聯(lián)的病癥的方 法，包括向患者施用有效量的權(quán)利要求1、2、9或17的至少一種化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述患者需要千細(xì)胞動員。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述患者罹患選自人類免疫缺陷病毒感染、黃 病毒感染、瘟病毒感染和癌癥的病癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述患者罹患或有風(fēng)險罹患膀胱癌、乳腺癌、 結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、 卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、腦干膠質(zhì)瘤、小腦星 形細(xì)胞瘤、大腦星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、尤文氏肉瘤家族腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、顱外癌 癥、霍奇金病、白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、肝癌、成神經(jīng) 管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、一般性腦腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、骨惡性纖維組織 細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、一般性軟組織肉瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層 腫瘤和松果體腫瘤、視通路和下丘腦膠質(zhì)瘤、維爾姆斯腫瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、 成人急性髓細(xì)胞性白血病、成年人非霍奇金細(xì)胞瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì) 胞性白血病、食管癌、毛細(xì)胞性白血病、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、原發(fā) 性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、皮膚癌和小細(xì)胞肺癌。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，還包括組合或輪流向患者施用至少一種另外的藥學(xué) 活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或酯。這些化合物和包含這些化合物的藥物組合物用于治療或預(yù)防HIV感染和治療增殖病癥諸如抑制各種癌癥的轉(zhuǎn)移。
文檔編號C07D403/14GK102015717SQ200980115051
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者佛羅倫薩·F·瓦格納, 勞倫斯·威爾遜, 布蘭登·C·多洛, 特麗夏·L·約翰遜, 約翰·M·懷斯曼, 耶希姆·阿爾塔斯·塔希洛維克, 賈森·W·斯谷德拉瑞克, 邁克爾·G·納特楚斯, 邁克爾·P·克拉克, 馬克·A·洛克伍德 申請人:奧蒂瑞斯治療公司