專利名稱：Raf抑制劑化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，制備所述化合物的 方法，和所述化合物在治療中的應(yīng)用。更具體地，涉及某些取代的IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶化合物，其可以用于抑制Raf激酶和用于治療由其介導(dǎo)的障礙。
背景技術(shù)：
Raf/MEK/ERK途徑對于細(xì)胞存活、生長、增殖和腫瘤發(fā)生而言是關(guān)鍵性的。 Li, Nanxin， 等 人"B-Rafkinase inhibitors for cancer treatment." Current Opinion in Investigational Drugs.Vol.8, No.6(2007) 452-456。Raf 激酶存在 3 種亞型A_Raf， B-Raf和C-Raf。在這3種亞型中，研究已經(jīng)證實，B-Raf起主要的MEK激活劑的功能。 B-Raf是人癌癥中最常突變的基因之一。B-Raf激酶代表抗癌治療的一種優(yōu)良靶標(biāo)，這基 于臨床前靶標(biāo)確認(rèn)、流行病學(xué)和成藥能力。正在為抗癌治療開發(fā)B-Raf的小分子抑制劑。Nexavar (甲苯磺酸索拉非 尼)是一種多激酶抑制劑，包括對B-Raf的抑制，且其被批準(zhǔn)用于治療具有晚期腎細(xì)胞 癌和不能切除的肝細(xì)胞癌的患者。其它Raf抑制劑也已經(jīng)被公開或已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗， 例如SB-590885，RAF-265, PLX-4032和XL-281。也已知其它B-Raf抑制劑，參見 例如，美國專利申請公開2006/0189627，美國專利申請公開2006/0281751，美國專利 申請公開2007/0049603，國際專利申請公開WO 2007/002325和國際專利申請公開WO 2007/002433。吡咯并吡啶是已知的，參見例如，國際專利申請公開WO 2005/062795和國際專 利申請公開WO 2007/013896。國際專利申請公開WO 2008/079906和國際專利申請公開W02008/079909也公
開了吡咯并吡啶。國際專利申請公開WO 2006/066913，國際專利申請公開W02008/028617和國 際專利申請公開WO 2009/012283也公開了激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明涉及化合物，它們是Raf激酶的抑制劑，尤其是B-Raf抑制 劑。某些過度增殖的障礙以Raf激酶功能的過度激活，例如由突變或蛋白的過度表達(dá)為 特征。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療過度增殖的障礙，例如癌癥。更具體地，本發(fā)明的一個方面提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物和其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； R3是氫、鹵素或C1-C3烷基；R4是C3-C5環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元雜芳基或 NRnR0,其中所述環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和雜芳基任選地被下述取代基取代 OR8>鹵素、苯基、C3-C4環(huán)烷基或任選地被鹵素取代的C1-C4烷基； R5是 氫， 鹵素， CN, NRkR1,任選地被鹵素、氧代、ORg或NRgRh取代的C1-C6烷基，任選地被鹵素、ORg或NRgRh取代的C2-C6烯基，任選地被鹵素、ORg或NRgRh取代的C2-C6炔基，任選地被鹵素或C1-C4烷基取代的飽和的或部分不飽和的C3-C6環(huán)烷基，任選地被C1-C4烷基取代的飽和的或部分不飽和的4-6元雜環(huán)基，任選地被Re取代的5-6元雜芳基，任選地被C1-C4烷基取代的9-10元二環(huán)雜環(huán)基，任選地被C1-C4烷基取代的9-10元二環(huán)雜芳基或任選地被Rd取代的苯基；R6是氫，鹵素，CN,NRkR1,ORm,任選地被鹵素或C1-C4烷基取代的飽和的或部分不飽和的C3-C6環(huán)烷基， 任選地被C1-C4烷基取代的飽和的或部分不飽和的4-6元雜環(huán)基， 任選地被1-3個Ra基團(tuán)取代的苯基， 任選地被C1-C4烷基或芐基取代的5-6元雜芳基， 任選地被鹵素、ORg或NRgRh取代的C2-C6烯基， 任選地被鹵素、ORg或NRgRh取代的C2-C6炔基，或任選地被1-3個Rb基團(tuán)取代的C1-C6烷基；每個Ra獨(dú)立地選自鹵素、CN、CF3> OH、(C1-C4烷基)O-、5_6元雜環(huán)基或任選地 被NRgRh或5-6元雜環(huán)基取代的C1-C4烷基；每個Rb獨(dú)立地選自鹵素、OH、OCH3>氧代、_NlTRf、任選地被鹵素取代的苯基、 C3-C6環(huán)烷基或任選地被鹵素取代的5-6元雜環(huán)基；Rc是-NRhRj、C1-C4烷基或任選地被C1-C4烷基或-(CH2) pC3_C6環(huán)烷基取代的5-6 元雜環(huán)基；Rd是鹵素、CN、NR8R\苯基、5-6元雜環(huán)基、(C1-C4烷基)0_或C1-C4烷基，其 中所述烷基或烷氧基任選地被下述取代基取代鹵素、OH、氧代、-OK1-C3烷基)、 NR8Rh或任選地被C1-C3烷基取代的5-6元雜環(huán)基； Re和Rf獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基或苯基； 每個Rg和Rh獨(dú)立地選自氫或C1-C4烷基； Rj是氫或任選地被5-6元雜環(huán)基取代的C1-C4烷基； 每個Rk和R1獨(dú)立地選自氫或C1-C4烷基； Rm選自氫或C1-C4烷基； Rn和R°獨(dú)立地選自氫或C1-C5烷基或 Rn和R°與它們結(jié)合的氮一起，形成4-6元雜環(huán)；且 ρ是 或1。
2.選自式I的化合物和其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C3烷基；R4是C3-C4環(huán)烷基或任選地被OH、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C1-C6烷基； R5是氫、鹵素、CN、任選地被OH或NRgRh取代的C1-C4烷基、任選地被OH或 NR8Rh取代的C3-C6炔基、飽和的或部分不飽和的C3-C6環(huán)烷基、任選地被C1-C4烷基取 代的飽和的或部分不飽和的4-6元雜環(huán)基、任選地被IT取代的5-6元雜芳基、9-10元二 環(huán)雜環(huán)基、任選地被C1-C4烷基取代的9-10元二環(huán)雜芳基或任選地被Rd取代的苯基；R6是氫、鹵素、CN、飽和的或部分不飽和的C3-C6環(huán)烷基、(2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環(huán)-4-基)甲氧基、任選地被1-3個Ra基團(tuán)取代的苯基、任選地被C1-C4烷基或芐 基取代的5-6元雜芳基、C1-C4烯基、任選地被ORg取代的C3-C6炔基或任選地被1-3個 Rb基團(tuán)取代的C1-C4烷基；每個Ra獨(dú)立地選自鹵素、CN、CF3、(C1-C4烷基)O-、5-6元雜環(huán)基或任選地被 NR8Rh或5-6元雜環(huán)基取代的C1-C4烷基；每個Rb獨(dú)立地選自鹵素、OH、OCH3>氧代、_NlTRf、任選地被鹵素取代的苯基、 C3-C6環(huán)烷基或任選地被鹵素取代的5-6元雜環(huán)基；Rc是-NRhRj、C1-C4烷基或任選地被C1-C4烷基或-(CH2) pC3_C6環(huán)烷基取代的5-6 元雜環(huán)基；Rd是鹵素、CN、NR8R\苯基、5-6元雜環(huán)基、(C1-C4烷基)0_或C1-C4烷基，其 中所述烷基或烷氧基任選地被下述取代基取代鹵素、OH、氧代、-OK1-C3烷基)、 NR8Rh或任選地被C1-C3烷基取代的5-6元雜環(huán)基； Re和Rf獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基和苯基； 每個Rg和Rh獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基； Rj是氫或任選地被5-6元雜環(huán)基取代的C1-C4烷基；且 P是 或1。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C3焼基c
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中式I中的殘基
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1和R2是F，且R3是氫。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1，R2和R3是F。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是F，且R2是Cl，且R3是氫。
9.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是Cl，且R2是F，且R3是氫。
10.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是F，且R2是甲基，且R3是氫。
11.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是甲基，且R2是F，且R3是氫。
12.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是F，且R2和R3是氫。
13.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1是Cl，且R2和R3是氫。
14.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2是F，且R1和R3是氫。
15.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2和R3是F，且R1是氫。
16.權(quán)利要求1或4-15中任一項的化合物，其中R4是環(huán)丙基、乙基、丙基、丁基、 異丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3^ 苯基甲基、環(huán)丙基甲基、苯 基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲 基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3 、-NHCH2CH2CH3^ -N(CH3) CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。
17.權(quán)利要求1或4-16中任一項的化合物，其中R4是環(huán)丙基、丙基、丁 基、異 丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、環(huán)丙基甲 基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3) CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中R4是丙基、丁基、異丁 基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3 或環(huán)丙基甲基。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其中R4是丙基。
20.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其中R4是-CF3、-CH2CF3>-CH2CH2CH2F^ -CH2CH2CF3、-CF2CF3 或-CF2CF2CF3。
21.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6是氫。
22.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6是鹵素或CN。
23.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6是選自下述的飽和的或部分不飽和的 C3-C6環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。
24.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是任選地被1-3個Rb基團(tuán)取代的 Ci-C6焼基。
25.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6是任選地被1-3個Rb基團(tuán)取代的C1-C4 烷基，其中每個Rb獨(dú)立地選自鹵素、OH、OCH3、氧代、_NReRf、任選地被鹵素取代的 苯基、C3-C6環(huán)烷基和任選地被鹵素取代的5-6元雜環(huán)基。
26.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6是任選地被1-3個F取代的C1-C2烷 基、任選地被氧和-NReRf取代的C1-C2烷基、任選地被氧和任選地被鹵素取代的苯基取 代的C1-C2烷基、任選地被氧和OCH3取代的C1-C2烷基、任選地被OH和任選地被鹵素 取代的苯基取代的C1-C2烷基、任選地被氧和任選地被鹵素取代的5-6元雜環(huán)基取代的 C1-C2烷基或任選地被OCH3或OH取代的C1-C3烷基。
27.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6是任選地被1-3個Ra基團(tuán)取代的苯基 或任選地被C1-C4烷基或芐基取代的5-6元雜芳基。
28.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是NfR1。
29.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是ORm。
30.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是飽和的或部分不飽和的4-6元雜環(huán)基。
31.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是任選地被C1-C4烷基或芐基取 代的5-6元雜芳基。
32.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是C2-C4烯基。
33.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6是任選地被ORg取代的C2-C6炔基。
34.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R6選自氫、Cl、Br,I、CN、環(huán)己基、 環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊烯基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基、 苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧 基苯基、3-異丙基苯基、3-異丙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-嗎啉 代苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3_(( 二 甲氨基)甲基)苯基、3-(嗎啉代甲基)苯基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、 2-甲基噻唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、IH-吡唑-5-基、1-芐基-IH-吡 唑-4-基、-CH = CH2、-C = CCH2OH> -C = CCH2OCH3^ 甲基、乙基、叔丁基、環(huán)丙 基甲基、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH^ -CH2_4-氯苯基、_C( = 0)CH3、_C( = O)CH2N(CH3)2^ _C( = 0)NH(苯基)、-C( = O)NH(CH3)、-C( = O)N(CH3)2^ -C (= O)環(huán)丙基、-CH (OH)-4-氯苯基、-C( = 0)-4_ 氯苯基、-C( = 0)_3，4-二氯苯 基、-C ( = O) CH2-哌啶-1-基、-C( = 0)CH2-3-氟哌啶-1-基、-C ( = O) OCH3 和 CF3。
35.權(quán)利要求1或4-20中任一項的化合物，其中R6選自氫、Cl、Br,I、CN、 環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊烯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟 苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-異丙基苯基、3-異丙 氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-嗎啉代苯基、2，5-二氟苯基、 3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3-(( 二甲氨基)甲基)苯基、 3_(嗎啉代甲基)苯基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、2-甲基噻唑-4-基、 1-甲基-IH-卩比唑-4-基、IH-卩比唑-5-基、1-芐基-IH-卩比唑-4-基、-CH = CH2> -C三CCH2OH、-C三CCH2OCH3、甲基、乙基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2_4-氯苯基、_C( = 0)CH3、_C( = O) CH2N(CH3)2^ _C( = 0)ΝΗ(苯基)、-C ( = O)NH(CH3) > -C( = O)N(CH3)2^ -C (= O)環(huán)丙基、-CH (OH)-4-氯苯基、-C( = 0)-4-氯苯基、-C( = 0)_3，4-二氯苯 基、-C ( = O) CH2-哌啶-1-基、-C( = 0)CH2-3-氟哌啶-1-基、-C ( = O) OCH3 和 CF3。
36.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被鹵素、NRgRh、苯基、5_6 元雜環(huán)基、(C1-C4烷基)O-或C1-C4烷基取代的苯基，其中所述烷基或烷氧基任選地被 下述取代基取代鹵素、OH、氧代、-O (C1-C3烷基)、NRgRh或任選地被C1-C3烷基取 代的5-6元雜環(huán)基。
37.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物，其中R5是選自吡啶基、吡唑基和咪唑基的5-6 元雜芳基，其中所述雜芳基任選地被下述取代基取代_NRhR\ C1-C4烷基或任選地被 C1-C4烷基取代的5-6元雜環(huán)基。
38.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被OH或NRgRh取代的C3-C6炔基。
39.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被OH或NRgRh取代的C1-C4 烷基或飽和的或部分不飽和的C3-C6環(huán)烷基。
40.權(quán)利要求1或4-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被鹵素、ORg或NRgRh 取代的C1-C6烷基。
41.權(quán)利要求1或4-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被ORg或NRgRh取代的C2—C6塊基。
42.權(quán)利要求1或4-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被C1-C4烷基取代的9-10 元二環(huán)雜環(huán)基雜芳基或任選地被C1-C4烷基取代的9-10元二環(huán)雜芳基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R5是選自下述的9-10元二環(huán)雜環(huán)基2，3-二氫苯 并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、1，3-二氫苯并[C]噻吩基、1，3-二氫苯并[C]噻 吩基、二氫吲哚基和異二氫吲哚基，其中所述雜環(huán)基任選地被C1-C4烷基取代。
44.權(quán)利要求42的化合物，其中R5是選自下述的9-10元二環(huán)雜芳基吲哚基、苯并 呋喃基和苯并[b]噻吩基，其中所述雜芳基任選地被C1-C4烷基取代。
45.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物，其中R5是氫。
46.權(quán)利要求1或4-35中任一項的化合物，其中R5是NfR1。
47.權(quán)利要求1或4-35中任一項的化合物，其中R5是任選地被C1-C4烷基取代的飽 和的或部分不飽和的4-6元雜環(huán)基。
48.權(quán)利要求1-35中任一項的化合物，其中R5選自氫、I、CN、甲基、-CH2CH2CH2 OH、-CH2CH2CH2N(CH3)2^ -C = CCH2OH^ -C 三 CCH2N(CH3) 2、環(huán)丙基、1-甲基-1，2， 3，6-四氫吡啶-4-基、1-甲基-IH-咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6_( 二甲氨 基)吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、 2-(4_甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-氨基吡啶-3-基、6-(2_嗎啉代乙氨基)吡 啶-3-基、6-(4_異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、6-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基) 吡啶-3-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、 IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-5-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-(二甲氨基)苯基、3-(OCH2CH2OCH2CH3)苯基、3-(OCH2CH (OH) CH2OH)苯基、3-(OCH2CH2N (CH3) 2)苯基、4-(OCH2CH2N (CH3) 2) 苯基、4-嗎啉代苯基、3-(( 二甲氨基)甲基)苯基、3-氰基苯基、4-乙?；交?、聯(lián) 苯-4-基和4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基。
49.權(quán)利要求1或4-35中任一項的化合物，其中R5選自氫、&、I，、CN、二甲 氨基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2OH、-CH2OCH3> -CH2CH2CH2OH^ -CH2CH2CH2N (CH3) 2、-CH2N (CH3) 2、-CH(OH) CH3> _C( = 0)CH3、—C 三 CH、—C =CCH2OH,、-C = CCH2N(CH3)2^ 環(huán)丙基、1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-IH-咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-(二甲氨 基)吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、2-(4_甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-氨基吡啶-3-基、6-(2_嗎啉代乙氨基)吡 啶-3-基、6-(4_異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、6-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、6-嗎啉代吡啶-3-基、2， 3_ 二氫苯并呋喃-5-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-5-基、苯基、2-氟苯 基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-( 二甲氨基)苯基、 3-(OCH2CH2OCH2CH3)苯基、3-(OCH2CH(OH)CH2OH)苯基、3_((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)苯基、3-(OCH2CH2N(CH3)2)苯基、4-(OCH2CH2N (CH3) 2) 苯基、4-嗎啉代苯基、3-(( 二甲氨基)甲基)苯基、4-乙酰基苯基、聯(lián)苯-4-基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基和4-(二甲氨基)苯基。
50.在權(quán)利要求1中定義的且在說明書的實施例1-173任一個中命名的式I的化合物。
51.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-50中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑。
52.預(yù)防或治療受b-Raf調(diào)節(jié)的疾病或障礙的方法，其包含，給需要這種治療的哺乳 動物施用有效量的權(quán)利要求1-50中任一項的化合物。
53.預(yù)防或治療癌癥的方法，其包含，單獨(dú)地或與一種或多種具有抗癌性質(zhì)的其它 化合物組合地，給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1-50中任一項的化合 物。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述癌癥是肉瘤。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述癌癥是癌。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述癌是鱗狀細(xì)胞癌。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述癌是腺瘤或腺癌。
58.權(quán)利要求53的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、 睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚 癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺 腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀 癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽管癌、腎癌、骨髓樣障礙、淋巴樣 障礙、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、 大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病或白血病。
59.治療哺乳動物的過度增生性疾病的方法，其包含，給所述哺乳動物施用治療有效 量的權(quán)利要求1-50中任一項的化合物。
60.用于治療的權(quán)利要求1-50中任一項的化合物。
61.用于治療過度增生性疾病的權(quán)利要求1-50中任一項的化合物。
62.權(quán)利要求1-50中任一項的化合物在生產(chǎn)用于治療過度增生性疾病的藥劑中的應(yīng)用。
63.權(quán)利要求1-50中任一項的化合物在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用作接受癌癥治 療的患者的治療中的b-Raf抑制劑。
64.用于治療過度增生性疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-50中任一項的化合物。
65.用于治療癌癥的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-50中任一項的化合物。
66.選自式III的化合物
67.權(quán)利要求60的化合物，其中
68.選自式IV的化合物其中Rm選自氫和C1-C4烷基。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中式IV選自3-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_胺 和3-乙氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺。
70.制備式I的化合物(或其子集，包括式15，式19，式20，式26，式27和式28) 的方法，其包含(a)使式1化合物與式2化合物偶聯(lián)，生成式I的化合物， 式1化合物NH式2化合物
全文摘要
式I的化合物可用于抑制Raf激酶。公開了使用式I的化合物和其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細(xì)胞中的這類病癥或相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
文檔編號C07D471/04GK102015707SQ200980115452
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者喬基姆·魯?shù)婪? 喬納斯·格里納, 喬舒亞·D·漢森, 亞歷山大·J·巴克梅爾特, 任力, 馮柏年, 凱特里·A·阿倫特, 史蒂文·M·溫格洛夫斯基, 埃倫·R·萊爾德, 布拉德·紐豪斯, 戴維·莫雷諾, 文朝陽, 溫迪·B·揚(yáng), 珍妮特·岡茲納, 西蒙·馬蒂厄, 金·馬萊斯基 申請人:健泰科生物技術(shù)公司, 陣列生物制藥公司