專利名稱：三萜皂苷、其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三萜糖苷皂苷衍生的佐劑、其合成和其中間物。本發(fā)明也提供包含本 發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物和使用所述化合物或組合物治療傳染性疾病和癌癥的方法。
背景技術(shù)：
皂苷是作為類固醇和三萜的次級(jí)代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的糖苷化合物。其廣泛地分布在植 物物種和一些海洋無脊椎動(dòng)物中。皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予廣泛的藥理學(xué)和生物活性，包括一 些有效力且效力大的免疫活性。來自南美皂皮樹(Quillaja saponaria Molina tree)的 樹皮的半純化皂苷提取物(皂樹皂苷(Quillajasaponin))顯示值得注意的免疫佐劑活性。 因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)皂樹皂苷是至少一百種在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的皂苷糖苷的混合物，所以如果不加限制， 其分開和分離常常是困難的。這些提取物中最具活性的部分被命名為QS-21，已發(fā)現(xiàn)其包括兩種主要的異構(gòu)三 萜糖苷皂苷的混合物，各皂苷皆并有皂樹酸三萜核心，每一側(cè)都側(cè)接復(fù)雜的寡糖和立體化 學(xué)上豐富的糖基化脂肪酰基鏈。在許多最近的和正在進(jìn)行的疫苗臨床試驗(yàn)(黑色素瘤、乳 癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、HIV-1、瘧疾)中，QS-21的效力和其有利的毒性概況已使其成為 一種有望用于免疫反應(yīng)增強(qiáng)和減低劑量的新佐劑。然而，QS-21的耐受劑量不超過100 μ g， 如果超過100 μ g將會(huì)出現(xiàn)顯著的局部和全身性副作用。從皂樹皂苷提取物獲得純物質(zhì)的困難會(huì)阻礙獲得其它有效力的皂樹皂苷。此外， 許多皂樹皂苷的結(jié)構(gòu)身份仍然只是推測(cè)而已。具有有效的佐劑活性和低毒性的新皂樹皂苷 和相關(guān)類似物的發(fā)現(xiàn)向化學(xué)合成和醫(yī)藥領(lǐng)域提出挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涵蓋如下認(rèn)識(shí)QS_21作為佐劑的臨床使用會(huì)因在較高劑量下的毒性而受 限，并且相關(guān)皂樹皂苷QS-7很難以純形式分離。另外，合成獲得QS-21、QS-7和其它三萜糖 苷皂苷受到其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性阻礙。本發(fā)明提供作為QS-21和QS-7的類似物的化合物。一方面，本發(fā)明提供式I化合物
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為選自由?；?、脂族基、雜脂族基、芳基、芳基 烷基、雜環(huán)基和雜芳基組成的群組的任選取代的環(huán)狀或非環(huán)狀部分；或具有以下結(jié)構(gòu)的碳 水化合物結(jié)構(gòu)域
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z為具有以下結(jié)構(gòu)的碳水化合物結(jié)構(gòu)域
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立地為氫或具有以下結(jié)構(gòu)的 碳水化合物結(jié)構(gòu)域
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立地選自由以下組成的群組
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為N3、0C(0)R4、0C(0)NHR4、NHC(0)R4、NRC(O) R4、NHC (0) OR4 或 NHC (0) NHR4。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為N3。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為0C(0)R4。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為NHC(0)R4。
10.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8或9所述的化合物，其中R4為甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8或9所述的化合物，其中R4為
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R為氫且R1'為
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R4為-T-Rz。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中T為共價(jià)鍵或包含一個(gè)或兩個(gè)-O-單元的二 價(jià)Cp26飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂族鏈或雜脂族鏈。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中-T-是選自、
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Rz為氫、鹵素、-0R\OR1、_0R、或選自以下的任選取代的基團(tuán)酰基、芳基烷基、雜芳基烷基、CV6脂族基、6-10元芳基、具有1-4個(gè)獨(dú)立 地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的 4-7元雜環(huán)基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Rz是選自氫、甲基或
18.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3、R5和R6各自獨(dú)立地為任選取代的C1,脂族基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5和R6各自獨(dú)立地為甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3、R5和R6各自獨(dú)立地為
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3、R5和R6中一者或一者以上為CH20H。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3、R5和R6各自為CH2OTL
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立 地為選自由以下組成的群組的氧保護(hù)基甲醚、乙醚、芐醚、硅烷基醚、縮醛、縮酮、酯和碳酸
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Rx各自獨(dú)立地為苯甲基或_SiR3。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中連接于糖環(huán)上的相鄰碳原子的兩個(gè)Rx—起形 成環(huán)狀縮醛或縮酮保護(hù)基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所有Rx都為氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ry為羧基保護(hù)基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中Ry為苯甲基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ry為氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs為RxO^I
32.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W為-CH0。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中V為-0H。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中V為氫。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y為-O-。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II
37. 一種式ΙΙ-b化合物，
38. 一種化合物，其是選自以下
39.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī) 藥學(xué)上可接受的賦形劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的醫(yī)藥組合物，其另外包含免疫有效量的抗原。
41.一種疫苗，其包含a)—種或一種以上細(xì)菌、病毒、原蟲或腫瘤相關(guān)抗原，和b)一種或一種以上根據(jù)權(quán)利要求1至38所述的化合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫苗，其中所述一種或一種以上抗原為細(xì)菌抗原。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的疫苗，其中所述細(xì)菌抗原為與選自由以下組 成的群組的細(xì)菌相關(guān)的抗原幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、肺炎衣原 體(Chlamydiapneumoniae)、沙目艮衣原體(Chlamydia trachomatis)、角軍脲支原 體(Ureaplasmaurealyticum)、月市炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、葡萄球菌 屬(Staphylococcusspp.)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、鏈球菌 屬(Streptococcus spp.)、化胺性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、月市炎鏈球 菌(Streptococcus pneumoniae)、草綠色鏈球菌(Streptococcus viridans)、獎(jiǎng)腸 球菌(Enterococcus faecalis)> 腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、淋病 雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、沙門氏菌屬 (Salmonella spp·)、傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)、霍舌匕弧菌(Vibrio cholera)、 北里氏桿菌(Pasteurella pestis)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、彎曲菌 屬(Campylobacter spp·)、空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)、梭菌屬(Clostridium spp.)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、分枝桿菌屬(Mycobacterium spp·)、結(jié)核 分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、密螺方寵體屬(Treponema spp·)、疏螺方iH本 屬(Borrelia spp.)、伯氏疏螺方本(Borreliaburgdorferi)、細(xì)螺方寵體屬(Leptospria spp·)、杜克雷氏桿菌(Hemophilus ducreyi)、白喉?xiàng)U菌(Corynebacterium diphtheria)、 百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支氣管炎博德特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、、流感口耆血桿菌 (hemophilus influenza)、大腸桿菌(Escherichia coli)、志賀菌屬(Shigella spp.)、埃 立克體屬(Erlichia spp.)、立克次體屬(Rickettsia spp.)和其組合。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫苗，其中所述一種或一種以上抗原為病毒相關(guān)抗原。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的疫苗，其中所述病毒相關(guān)抗原為與選自由以下組成 的群組的病毒相關(guān)的抗原流感病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、呼吸道合胞 病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、鼻病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒 (coxsackievirus)、?？刹《?echo virus)、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、皰 疹病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒、細(xì)胞巨化病毒、肝炎病毒、人類乳頭瘤病毒、α病毒、黃 病毒、布尼亞病毒(bunyavirus)、狂犬病病毒、沙粒病毒、線狀病毒、HIV UHIV 2, HTLV-U HTLV-II JeLV、牛LV、FeIV、犬瘟熱病毒、犬傳染性肝炎病毒、貓杯狀病毒、貓鼻氣管炎病毒、 TGE病毒、口蹄疫病毒和其組合。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫苗，其中所述一種或一種以上抗原為腫瘤相關(guān)抗原，為 選自由以下組成的群組的抗原殺死的腫瘤細(xì)胞和其溶解產(chǎn)物、MAGE-U MAGE-3和其肽片 段；人絨毛膜促性腺激素和其肽片段；癌胚抗原和其肽片段、甲胎蛋白和其肽片段；胰胎瘤 抗原和其肽片段；MUC-I和其肽片段、CA 125、CA 15-3, CA 19-9, CA 549、CA 195和其肽 片段；前列腺特異性抗原和其肽片段；前列腺特異性膜抗原和其肽片段；鱗狀細(xì)胞癌抗原 和其肽片段；卵巢癌抗原和其肽片段；胰腺癌相關(guān)抗原和其肽片段；Herl/neu和其肽片段； gp-100和其肽片段；突變K-ras蛋白質(zhì)和其肽片段；突變p53和其肽片段；截短的表皮生長(zhǎng) 因子受體、嵌合蛋白 p210B"、KH-I、Ν3、GMl、GM2、Gb3、GD2、GD3、Globo-H、STn、Tn、Lewi sx、 Lewis7, TF和其混合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫苗，其中所述一種或一種以上抗原與醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑非共價(jià)結(jié)合。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫苗，其中所述一種或一種以上抗原與醫(yī)藥學(xué)上可接受的 賦形劑共價(jià)結(jié)合。
49.一種增強(qiáng)對(duì)抗原的免疫反應(yīng)的方法，其包含向個(gè)體投與有效增強(qiáng)所述個(gè)體對(duì)所述 抗原的免疫反應(yīng)的量的根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫苗。
50.一種對(duì)個(gè)體接種疫苗的方法，其包含向所述個(gè)體投與根據(jù)權(quán)利要求41所述的疫田ο
51.根據(jù)權(quán)利要求49或50所述的方法，其中所述個(gè)體為人類。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疫苗是經(jīng)口投與。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疫苗是經(jīng)肌肉內(nèi)投與。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疫苗是經(jīng)皮下投與。
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所投化合物的量為10-1000μ g。
56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所投化合物的量為500-1000μ g。
57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所投化合物的量為100-500μ g。
58.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所投化合物的量為50-250μ g。
59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所投化合物的量為50-500μ g。
60.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所投化合物的量為250-500μ g。
61.一種試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的醫(yī)藥組合物和投藥說明書。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的試劑盒，其另外包含處方信息。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的試劑盒，其另外包含投藥器件。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的試劑盒，其中所述試劑盒包含多個(gè)劑量的醫(yī)藥組合物。
65.一種方法，其包含以下步驟(a)提供式IV-a次皂苷元的混合物其中
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述次皂苷元的混合物包含化合物A和B
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中式IV-a化合物為化合物A。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述式IV化合物為如下
69.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中Rx各自獨(dú)立地為三烷基硅烷基或芳基烷基。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中Rx為-SiEt3或苯甲基。
71.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中W為CHO。
72.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中對(duì)于式IV-a化合物來說，V為0H，且對(duì)于式IV 化合物來說，V為ORx。
73.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述合適的物理方式為色譜法。
74.一種方法，其包含以下步驟 (a)提供式IV化合物
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述式V化合物為式VI化合物
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述化合物具有式VI-1、VI-2、VI_3、VI-4、 VI-5、VI-6、VI-7 或VI-8
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述式VI化合物是選自以下
78.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述式IV化合物具有式IV-b
79.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述式IV化合物為如下
80.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述式I化合物具有式I-a
81.
全文摘要
本發(fā)明涉及三萜糖苷皂苷衍生的佐劑、其合成、其中間物和其用途。QS-7是一種有效的免疫佐劑，其毒性明顯小于相關(guān)皂苷QS-21，QS-21是目前在抗癌和抗病毒疫苗中受到青睞的佐劑。冗長(zhǎng)的分離和純化方案已阻礙QS-7的臨床發(fā)展。提供一種新穎的半合成方法，其中使用水解的次皂苷元混合物合成QS-7、QS-21和相關(guān)類似物，這種方法極大地幫助獲得QS-7和QS-21類似物，從而用于臨床前和臨床評(píng)估。
文檔編號(hào)C07H15/24GK102112484SQ200980116830
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日
發(fā)明者安妮·汪, 尼古拉斯·佩爾, 戈文德·拉古帕蒂, 戴維·金, 米歇爾·亞當(dāng)斯, 菲利普·利文斯頓, 鄧凱 申請(qǐng)人:索隆-基特林癌癥研究協(xié)會(huì)