專利名稱：長(zhǎng)效的y2和/或y4受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療性肽的領(lǐng)域，即新的延長(zhǎng)肽衍生物如肽YY(PYY)和胰多肽 (PP)衍生物。
背景技術(shù)：
PYY是在膳食期間由小腸末端和結(jié)腸中的L-細(xì)胞釋放的。PYY激活了 Yl、Υ2 和Υ5受體亞型。已知肽PYY在胃腸(GI)道中具有末梢作用并且還主要起飽腹感信號(hào)的 作用。PYY以PYY (1-36)的形式釋放但分解為PYY (3-36)，其占循環(huán)PYY的約50 %。 負(fù)責(zé)分解的酶是二肽基肽酶IV(DPPIV)。PYY(3-36)顯示出對(duì)Υ2受體的選擇性，相比 于Yl、Υ4和Υ5受體而言。PP是由胰島中的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素并且通過(guò)食物攝入刺激釋放。它優(yōu)選地 用作Υ4受體的激動(dòng)劑，但也展示一些對(duì)Υ5受體的親合力。已知PP降低了食物-攝入 并且潛在地提高能量消耗。Υ2和Υ4受體亞型被認(rèn)為是重要的食物攝入調(diào)節(jié)劑。相對(duì)于Yl和Υ5受體對(duì)單獨(dú)的Υ2或Υ4具有選擇性的激動(dòng)劑或者相對(duì)于Yl和 Υ5受體對(duì)Υ2和Υ4受體兩者具有選擇性的激動(dòng)劑對(duì)于治療狀況如肥胖來(lái)說(shuō)被認(rèn)為是有益 的。在設(shè)計(jì)這樣的肽藥物中，重要的是對(duì)Yl的激動(dòng)作用較低，因?yàn)檫@將導(dǎo)致不需要的 副作用(例如，提高的血壓)。此外，Υ5受體的激活是不需要的，因?yàn)檫@將提高食物攝 入。然而，Υ5受體是在CNS的區(qū)域中表達(dá)的，其中沒(méi)有期待循環(huán)肽獲得通道(access)。因此，由于相對(duì)寬的受體結(jié)合專一性，作為用于藥用藥物來(lái)說(shuō)，PYY和PP不是 最佳的。除Y2受體之外，PYY將作用于Yl和Y5受體，而除Y4受體之外，PP將作 用于Y5受體。另外，PYY (3-36)和PP快速分解并且顯示出次優(yōu)的藥物動(dòng)力學(xué)性能，因 此，肽不得不至少每天一次或每天兩次給藥。PYY(3-36)的半衰期已經(jīng)被報(bào)道在豬中為 <30 分鐘(Ito T 等，Journal of Endocrinology (2006), 191，ρρ113-119),而 PP 的半衰期 已經(jīng)被報(bào)道在人中為7分鐘(Adrian T.E.等，Gut(1978)，19，pp907-909)。對(duì)于治療對(duì)Y受體調(diào)節(jié)響應(yīng)的狀況如肥胖來(lái)說(shuō)，將吸引人的是使用獨(dú)自地對(duì)Y 受體亞型Y2或Y4專一性的PYY或PP類似物，或者同時(shí)作用于受體亞型Y2和Y4兩者 的類似物，并且還重要地顯示出延長(zhǎng)的藥物動(dòng)力學(xué)性能和本身可被用于具有比人PYY， PYY (3-36)或PP肽低的給藥頻率的劑量制度。


圖1A 在PYY (3-36)和PYY類似物的給藥后，在C57BL小鼠中的對(duì)食物攝入 (BioDAQ)的影響。所測(cè)試的化合物是賦形劑，SEQ ID NO: 1，SEQ ID NO 3和SEQ ID NO 4。劑量是 1 μ mol/kg s.c.oid。圖IB 如圖IA所述的在PYY類似物的給藥后在C57BL小鼠中對(duì)食物攝入 (BioDAQ)的影響，但使用不同的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)表示。圖2 在以 1 μ mol/kg s.c 的劑量給藥 SEQ ID NO 2 (hPP (1-36))禾口 PP 類似物SEQ ID NO 29和SEQ ID NO 30后在瘦的C57BL小鼠中對(duì)食物攝入(BioDAQ)的影響。圖3 在以 0.03 禾口 0.1 μ mol/kg s.c 的劑量給藥 SEQ ID NO 43 后在 C57BL 小鼠 中對(duì)食物攝入(BioDAQ)的影響。圖4 在以0.3和1.0 μ mol/kg s.c的劑量給藥SEQ ID NO 23后在瘦的C57BL 小鼠中對(duì)食物攝入(BioDAQ)的影響。圖5:在以0.1、0.3禾口 1.0 μ mol/kg s.c的劑量給藥SEQ ID NO 40后在瘦的 C57BL小鼠中對(duì)食物攝入(BioDAQ)的影響。圖6 在以0.3禾口 1.0 μ mol/kg s.c的劑量給藥SEQ ID NO 3后在ob/ob小鼠中
體重的變化。圖7 以 0.3 禾Π 1.0 μ mol/kg s.c 的劑量用 SEQ IDNO 3 治療第 14 天時(shí)在 ob/ob
小鼠中自基線的百分比重量變化。圖8:在迷你豬中的藥物動(dòng)力學(xué)曲線的測(cè)定。所測(cè)試的化合物是SEQID NO 3。齊Ll量是 6nmol/kg i.v。圖9 在以 1.0 μ mol/kg s.c 的劑量給藥 SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 58 和 SEQ
ID NO 59后在瘦的C57BL小鼠中對(duì)食物攝入(BioDAQ)的影響。圖10 在以 1.0 μ mol/kg s.c 的劑量給藥 SEQ ID NO 43、SEQ ID NO 46 禾口 SEQ ID NO 55后在瘦的C57BL小鼠中對(duì)食物攝入(BioDAQ)的影響。圖11:在黑暗開(kāi)始前在瘦的大鼠中以1.0 μ mol/kg的劑量單s.c.給藥SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 58和SEQ ID NO 59后對(duì)食物攝入的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種PYY或PP肽衍生物或其類似物，其中肽主鏈的至少一種氨基酸 殘基和/或N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-> A-B-C-或A_C_定義的 血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈，其中A-是
οι-Ν-Α
ο=5 π
V
r其中ρ 選自 10、11、12、13、14、15 禾口 16 禾口 d 選自 O、1、2、3、4 禾口 5，并且-B-選自
權(quán)利要求
1. 一種PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中肽主鏈的至少一種氨基酸殘基和/或 N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-, A-B-C-或A-C-定義的血清白蛋白 結(jié)合側(cè)鏈，其中 A-是
2.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中肽選自 根據(jù)式I的PP類似物Z-Ala-Pro-Leu-Glu-Pro-Val-Tyr-Pro-Gly-Xaajo-Xaan-Xaa^-Xaa^-XaaH-Xaais-Xaa! Xaa3 ！-Thr-Arg-Xaa34~Arg-Xaa36⑴，其中Z是連接到N-末端氨基的側(cè)鏈A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A_C_，或者當(dāng) A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-連接到氨基酸的側(cè)鏈時(shí)，不存在， 位置1中的Ala可以被刪除，Xaa1Q是Asp，Asn, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Asn, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa12 ^ Ala, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&&13是1111"，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa14是Pro或羥基脯氨酸，乂&&15是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&&16是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂肌17是1^11，Val，lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基環(huán)戊基)羧酸，(1-氨基環(huán) 己基)羧酸，或1-氨基丁酸，Xaa18 ^ Ala, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&&19是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa20是Tyr，Phe或3-吡啶基丙氨酸，乂&知是八1&，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa22 ^ Ala, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&知是人3 ，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂肌24是1^11，Val，lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基環(huán)戊基)羧酸，(1-氨基環(huán) 己基)羧酸，或1-氨基丁酸，乂&如5是八屯，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa26 ^ Arg, His, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&&27是1;^，Phe,高Phe或3-吡啶基丙氨酸，乂肌28是116，Val, Leu,高亮氨酸，正亮氨酸，(1_氨基環(huán)戊基)羧酸，(1_氨基環(huán) 己基)羧酸，或1-氨基丁酸， Xaa29 是 Ash, Gin 或 Lys,Xaa3Q是Met，Leu, Val, lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1_氨基環(huán)戊基)羧酸，(1_氨 基環(huán)己基)羧酸，或1-氨基丁酸，乂擬31是1^11，Val, lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基環(huán)戊基)羧酸，(1-氨基環(huán) 己基)羧酸，或1-氨基丁酸，位置33中的Arg可以被Lys置換， Xaa34 是 Gin, Asn 或 His， 位置35中的Arg可以被Lys置換， Xaa36 ^ Tyr, 3-吡啶基丙氨酸； 根據(jù)式II的PYY類似物Z-Tyr-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Xaa10-Xaan-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xa-Xaa3 J -Thr-Arg-Xaa34-Arg_Xaa36(II)，其中Z是連接到N_末端氨基的側(cè)鏈A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A_C_，或者當(dāng) A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-連接到氨基酸的側(cè)鏈時(shí)，不存在， 位置1和2中的Tyr-Pro可以被刪除， 位置1中的Tyr可以被Ala置換或可以被刪除，Xaa3是lie，Val, Leu, (1_氨基環(huán)戊基)羧酸，(1_氨基環(huán)己基)羧酸，或1_氨基 丁酸，乂&如是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys，位置6中的Glu可以被Val置換， 位置7中的Ala可以被Tyr置換， 乂&&1(1是0111，2，3-二氨基丙酸，2， Xaan 是 Asp，2，3-二氨基丙酸，2， Xaa12 Mi Ala, 2，3-二氨基丙酸，2， 乂&&13是361"，2，3-二氨基丙酸，2， Xaa14是Pro，羥基脯氨酸或Lys，4_ 二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 4_ 二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 4_ 二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 4_ 二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys，乂&&15是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&&16是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂肌17是1^11，Val，lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基環(huán)戊基)羧酸， 己基)羧酸，或1-氨基丁酸，乂&&18是人311，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 又&&19是人屯，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa2Q 是 Tyr，Phe, 3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸， 基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys，Xaa21 Mi Tyr, Phe, 3-吡啶基丙氨酸(pyridylalaine)，2，3-二氨基丙酸， 基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys，乂&知是八3 ，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa23 ^ Ala, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂肌24是1^11，lie, Val,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基環(huán)戊基)羧酸， 己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，乂&如5是八屯，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， Xaa26 ^ His, Arg，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸或Lys， 乂&&27是1;^，Phe,高Phe或3-吡啶基丙氨酸，乂肌28是116，Val, Leu,高亮氨酸，正亮氨酸，(1_氨基環(huán)戊基)羧酸，(1_氨基環(huán) 己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys， Xaa29 是 Asn, Gin 或 Lys,Xaa3Q是Met，Leu, Val, lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1_氨基環(huán)戊基)羧酸，(1_氨 基環(huán)己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，乂擬31是1^11，Val, lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基環(huán)戊基)羧酸，(1-氨基環(huán) 己基)羧酸，1-氨基丁酸或Lys，位置32中的Thr可以被Lys置換，Xaa34 是 Gin, Asn 或 His，Xaa36是Tyr，3-吡啶基丙氨酸或Lys ；其中該化合物是用包括遠(yuǎn)端的羧酸或四唑基團(tuán)的血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈改性的。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或其類似物，其中血清白蛋白結(jié) 合側(cè)鏈連接到選自2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸和Lys的肽主鏈的氨基 酸的側(cè)鏈的氨基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中間隔基 團(tuán)，-D-，包括一個(gè)或多個(gè)8-氨基-3，6-二氧雜辛酸(Oeg)分子。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中所述衍生物 相比于Y1受體對(duì)Y2和/或Y4受體具有選擇性。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中所述衍生物 相比于Y5受體對(duì)Y2和/或Y4受體具有選擇性。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中相比于人 PYY, PYY(3-36)或PP，所述衍生物顯示出改進(jìn)的PK特性(PK profile)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中相比于人 PYY, PYY(3-36)或PP，所述衍生物顯示出延長(zhǎng)的性能。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其中相比于人 PYY, PYY(3-36)或PP，所述衍生物顯示出改進(jìn)的體內(nèi)半衰期。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其選自N- e 13-[2- (2-{2-[2- (2_{2_[ (S) _4_ 羧基-4- ({反 _4_[ (19-羧基十九烷?；被?甲 基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基h乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰 基][Lysl3]hPYY(3-36)
11.一種組合物，其包括如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)中定義的PYY或PP肽衍生物或者 其類似物和一種或多種藥用賦形劑。
12.—種治療響應(yīng)于Y受體調(diào)節(jié)的狀況的方法，包括給藥如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)中 定義的PYY或PP肽衍生物或者其類似物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的治療方法，其中響應(yīng)于Y受體調(diào)節(jié)的狀況是肥胖。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13中任一項(xiàng)的治療方法，其中給藥方案選自每日一次，每周 一次，每月兩次或每月一次。
15.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)中定義的PYY或PP肽衍生物或者其類似物用于制備治 療響應(yīng)于Y受體調(diào)節(jié)的狀況，如肥胖或肥胖_相關(guān)的疾病，例如，食物攝入減少的藥物的 用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種PYY或PP肽衍生物或者其類似物，其衍生以一個(gè)或多個(gè)包括遠(yuǎn)端的四唑或羧酸基團(tuán)的血清白蛋白結(jié)合側(cè)鏈。此外，本發(fā)明涉及其組合物和治療響應(yīng)于Y受體調(diào)節(jié)的狀況的方法。
文檔編號(hào)C07K14/575GK102027007SQ200980117304
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者J·斯佩茨勒, J·科福德, R·約根森, S·M·克努德森, S·奧斯特加爾德 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司