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用于治療疼痛的度洛西汀和Cox-抑制劑的共晶體的制作方法

文檔序號(hào):3545256閱讀:985來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):用于治療疼痛的度洛西汀和Cox-抑制劑的共晶體的制作方法
用于治療疼痛的度洛西汀和Cox-抑制劑的共晶體
本發(fā)明涉及度洛西汀和選自COX-抑制劑類(lèi)的共晶前體的共晶體,其制備方法以 及其作為藥物或在藥物制劑中的應(yīng)用,更特別地涉及其在治療疼痛中的應(yīng)用。
疼痛是一種復(fù)雜反應(yīng),其在機(jī)能上被分為感覺(jué)性疼痛、自發(fā)性疼痛、運(yùn)動(dòng)性疼痛和 情感成分疼痛。感覺(jué)方面包括有關(guān)刺激位置和強(qiáng)度的信息,而適應(yīng)性成分可被認(rèn)為是激活 內(nèi)在疼痛調(diào)節(jié)和動(dòng)作計(jì)劃用于逃避反應(yīng)(逃脫反應(yīng))。情感成分似乎包括對(duì)疼痛不適感和 刺激威脅的評(píng)價(jià),以及由疼痛刺激的記憶和內(nèi)容引起的消極情緒。
一般來(lái)說(shuō),疼痛狀況可被分為慢性和急性疼痛。慢性疼痛包括神經(jīng)源性疼痛和慢 性炎癥疼痛,例如關(guān)節(jié)炎,或不明來(lái)源的疼痛,如纖維肌痛。急性疼痛通常發(fā)生在非神經(jīng)組 織受傷之后,例如由于外科手術(shù)或炎癥所致的組織損傷,或偏頭疼。
(+)-⑶-N-甲基-N-[3-(萘-1-基氧基)-3- (2-噻吩基)_丙基]胺,其INN名稱(chēng) 為度洛西汀,也稱(chēng)為(+)-(S)_度洛西汀或(S)-度洛西汀,已知其為有效的5-羥色胺和去 甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)。市場(chǎng)上的度洛西汀用于治療各種疾病,如焦慮和抑郁,也 包括疼痛,尤其是糖尿病性周?chē)窠?jīng)病。
權(quán)利要求
1.一種共晶體,包括作為游離堿或作為其生理可接受鹽的度洛西汀和至少一種選自 COX-抑制劑類(lèi)的共晶前體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶體,其中,所述共晶前體或所述共晶前體的至少一種具 有至少一個(gè)選自由醚、硫醚、醇、巰基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、 硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸鹽(酯)、氰胺、肟、腈、 重氮基、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、η-雜環(huán)、吡咯、ο-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、過(guò)氧化 物、異羥肟酸、咪唑和吡啶構(gòu)成的組中的官能團(tuán);優(yōu)選其中所述共晶前體或所述共晶前體的至少一種具有至少一個(gè)選自由醇、巰基、酯、 羧酸、伯胺、仲胺、叔胺構(gòu)成的組中的官能團(tuán);最優(yōu)選其中所述共晶前體或所述共晶前體的至少一種具有至少一個(gè)為羧酸的官能團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的共晶體,其中以這樣的方式選擇所述共晶前體 或所述共晶前體的至少一種,即,如果與單獨(dú)的度洛西汀或與度洛西汀和相應(yīng)活性劑的混 合物相比, 所述共晶體的溶解性提高;和/或 所述共晶體的劑量響應(yīng)提高;和/或 所述共晶體的效能提高;和/或 所述共晶體的溶出度提高;和/或 所述共晶體的生物利用度提高;和/或 所述共晶體的穩(wěn)定性提高;和/或 所述共晶體的吸濕性降低;和/或 所述共晶體的形式多樣性降低;和/或 所述共晶體的形態(tài)得以調(diào)整。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的共晶體,其中,所述共晶前體或所述共晶前體之一選自乙酰水楊酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水楊酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、撲炎痛、對(duì)乙酰氨 基酚、丙帕他莫、芬尼定、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、托芬那 酸、阿西美辛、奧沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羥酸、雙氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲 哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、聯(lián)苯 乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非諾洛 芬、維達(dá)洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、環(huán)氯茚酸、安乃近、丙基安替比林、酮保泰松、莫非布宗、羥 基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康、酮咯酸、普羅喹宗、 噁丙嗪、地他唑、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、塞來(lái)昔布、依托昔布、羅美昔布、帕瑞昔布、 羅非昔布、伐地昔布、西咪昔布;柏莫洛芬;培比洛芬;替諾柳;醋紐拉酸;吡拉唑酸;希諾 洛芬;氟羅布芬;阿尼羅酸;唑利洛芬;溴芬酸;培美酸;右培美酸;賓達(dá)利;氯馬扎利;噻洛 芬酸;酮咯酸;芬布芬;非諾洛芬;氟羅布芬;奧沙普秦;或其立體異構(gòu)體、鹽或代謝物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的共晶體,其中,所述共晶前體是萘普生、其對(duì)映 異構(gòu)體或其鹽;優(yōu)選其中所述共晶前體是(S)-萘普生或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的共晶體,其中,度洛西汀和(S)-萘普生之間的分子比是
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共晶體,其特征在于,對(duì)應(yīng)于熔點(diǎn)的吸熱尖峰開(kāi)始于1M°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共晶體,其特征在于,其表現(xiàn)出X射線(xiàn)粉末衍射圖譜,其中 在 12.889,10.733,10.527,9. 194,8. 541,7. 594,7.430,6. 656,6. 444,6. 082,5. 975,5. 754、 5. 436,5. 346,5. 259,5. 182,5. 131,4. 953,4. 930,4. 817,4. 766,4. 739,4. 690,4. 654、4.638,4. 597,4. 434,4. 293,4. 266,4. 174,4. 068,4. 005,3. 984,3. 940,3. 886,3. 795、 3. 769,3. 735,3. 715,3. 641,3. 577、和3. 533處具有表示為以人計(jì)的d值的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共晶體,其特征在于,其具有尺寸如下的三斜晶系晶胞a = 10.9284(4) Ab = 12.1480(6) AC= 13.5613(7) Aα = 107. 477(3) ° β = 99. 792(3) ° Y = 95. 382(2) °。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的共晶體,其中,所述共晶前體是托美汀或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的共晶體,其中,度洛西汀和托美汀之間的分子比是1 2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的共晶體,其特征在于,對(duì)應(yīng)于熔點(diǎn)的吸熱尖峰開(kāi)始于 111°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的共晶體,其特征在于,其顯示出X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜,其中 在 13. 774,12. 845,11. 510,9. 146,8. 909,8. 462,7. 662,6. 856,6. 435,6. 329,6. 019,5. 881、5.715,5. 571,5. 259,5. 010,4. 928,4. 888,4. 569,4. 443,4. 274,4. 216,4. 136,4. 032、 3. 951,3. 896,3. 830和3. 757處具有表示為以A計(jì)的d值的峰。
14.用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的共晶體的方法,包括以下步驟 (可選方案I)(a)將共晶前體溶解或懸浮在溶劑中;和(b)將所述溶液或分散體加熱到高于環(huán)境溫度并低于所述溶液或分散體的沸點(diǎn)的溫度;(c)在步驟(a)的同時(shí)、之后或之前將作為游離堿或鹽的度洛西汀一起溶解在溶劑中;(d)將(c)的所述溶液加入到(b)的加熱溶劑中,并對(duì)其進(jìn)行混合; 或(可選方案II)(a)將共晶前體和度洛西汀溶解或懸浮在溶劑中;和(b)將所述溶液或分散體加熱到高于環(huán)境溫度并低于所述溶液或分散體的沸點(diǎn)的溫度;(d)將溶劑加入到(b)的加熱溶劑中,并對(duì)其進(jìn)行混合;然后(對(duì)于可選方案I和II)(e)將步驟(d)的混合溶液/分散體冷卻至環(huán)境溫度;(f)濾出得到的共晶體。
15.藥物組合物,其特征在于,其包括在生理可接受介質(zhì)中的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至13中任一項(xiàng)所述的共晶體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的共晶體在治療疼痛,優(yōu)選急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、異常性疼痛或癌癥疼痛,包括糖尿病性神經(jīng)病變或糖尿病性周?chē)窠?jīng)病以及骨關(guān)節(jié)炎或纖維肌痛中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及度洛西汀和選自COx-抑制劑類(lèi)的共晶前體的共晶體,并涉及其制備方法以及其作為藥物或在藥物制劑中的應(yīng)用,尤其是在治療疼痛中的應(yīng)用。具體的COx-抑制劑是萘普生和托美汀。
文檔編號(hào)C07D333/20GK102036946SQ200980117973
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者貝特朗 喬迪·卡爾斯·西隆, 布赫雷爾茨 喬迪·比奈特, 卡蘭戴爾 利易斯·索拉, 阿特羅 熱蘇斯·拉米雷斯, 赫爾穆特·海因里?!げ际┞?申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司
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