專利名稱：丙型肝炎病毒復(fù)制的新穎大環(huán)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒Q^patitis C virus, HCV)感染的化合物、其合成 方法、治療丙型肝炎病毒感染的組合物和治療丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
在美國，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常見的慢性血源性感染。盡管新感染的 數(shù)量已有所下降，但慢性感染的負(fù)荷仍相當(dāng)大，據(jù)疾病控制中心(Centers for Disease Control)估計(jì)，在美國有390萬(1. 8% )受感染人群。慢性肝病是美國成人死亡的第十大 主導(dǎo)原因，并且每年引起約25，000人死亡，或占全部死亡人數(shù)的約1%。研究表明，40%的 慢性肝病與HCV相關(guān)，每年導(dǎo)致近8，000-10, 000人死亡。HCV相關(guān)的末期肝病是成人肝移 植最常見的病癥。在過去十年里，針對慢性丙型肝炎的抗病毒療法已迅速發(fā)展，治療功效得到 了明顯改進(jìn)。然而，即使利用使用聚乙二醇化干擾素-a (pegylated IFN-α)與利 巴韋林(ribavirin)的組合療法，仍有40 %到50 %的患者治療失敗，即為無應(yīng)答者 (n0nreSp0nder，NI )或復(fù)發(fā)者。目前，對這些患者尚無有效的替代治療方案。具體來說，經(jīng) 肝活檢患有晚期肝纖維化或晚期肝硬化的患者發(fā)展包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病和 進(jìn)行性肝衰竭在內(nèi)的晚期肝病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很大，并且肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在美國，慢性HCV感染的高流行性對于慢性肝病的未來負(fù)荷具有重要的公共健康 影響。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESIII)的數(shù)據(jù)表明，從20世紀(jì)60年代后期到20世紀(jì)80年代早期，新HCV感染的比 率出現(xiàn)大的增加，尤其見于年齡在20到40歲的人。據(jù)估計(jì)，從1990年到2015年，長期感 染HCV達(dá)20年或更長時(shí)間的人數(shù)可能增加到4倍多，即從750，000增加到超過3，000, 000。 感染30或40年的人增加的比例甚至?xí)?。由于HCV相關(guān)慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)與感染持續(xù)時(shí) 間相關(guān)，并且感染超過20年的人肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行性增加，因此這導(dǎo)致在1965-1985年間 受感染患者的肝硬化相關(guān)發(fā)病率和死亡率實(shí)質(zhì)性的增加。
HCV是有包膜的黃病毒(Flaviviridae)科正鏈RNA病毒。單鏈HCV RNA基因組長 度為約9500個(gè)核苷酸并且具有編碼約3000個(gè)氨基酸的單一大多聚蛋白的單一開放閱讀框 (ORF)。在感染細(xì)胞中，這一多聚蛋白在多個(gè)位點(diǎn)處經(jīng)細(xì)胞和病毒蛋白酶裂解，而產(chǎn)生病毒 的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。在HCV的情況下，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受兩種病毒蛋白酶的影響。第一種病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3 接合處裂解。第二種病毒蛋白酶為NS3的N末端區(qū)內(nèi)所含的絲氨酸蛋白酶(在本文中稱為 “NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介導(dǎo)多聚蛋白中處于NS3位置下游的位點(diǎn)(S卩，在NS3的C末 端與多聚蛋白C末端之間的位點(diǎn))的所有后續(xù)裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位點(diǎn) 展現(xiàn)順式活性，而對于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點(diǎn)展現(xiàn)反式活性。人們 認(rèn)為NS4A蛋白起多種作用，即充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，和可能輔助NS3和其它病毒復(fù)制 酶組分的膜定位。顯然，NS3介導(dǎo)的加工事件需要NS3與NS4A之間復(fù)合物的形成，并且這 一形成將增強(qiáng)由NS3識別的所有位點(diǎn)的蛋白水解效率。NS3蛋白酶還展現(xiàn)核苷三磷酸酶和 RNA解旋酶活性。NS5B是HCV RNA復(fù)制中涉及的一種RNA依賴性RNA聚合酶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例提供通式I化合物
權(quán)利要求
1. 一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2tl選自由以下組成的群組氫、-SOmR2a 和-C (O)R2a0
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4選自由以下組成的群組芳基和雜芳基，其各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基 各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、硝基、羥基、氰基氨基、-SH、任選經(jīng)最多5個(gè) 氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基；η為0 ；且R3是-C (0) NHS (0) 2R9，其中R9是任選經(jīng)Cp6烷基取代的C3_7環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4選自由以下組成的群 組芳基和雜芳基，其各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的 群組鹵基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基 取代的芳基，所述取代基各獨(dú)立地選自由商基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的 群組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基 取代的芳基，所述取代基各獨(dú)立地選自由氟和CF3組成的群組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟 基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基；且 R20 是氫、-C (0) CH3 或-SACH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群 組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的 CV6烷氧基；且 R20是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由鹵基和任選經(jīng)最多 5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的群組；且R20是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氟基取代且任選經(jīng)CF3取代的苯基；且R20是氫。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自由以下組成的群組噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪 唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基氨基、-SH、(；_6烷氧基、C2_6烯基、仏-6炔 基、-(CH2)qC3^7環(huán)烷基、C3_6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、C1^6烷硫基、-N [(CH2) P0H] [ (CH2) r0H]、-S (0) 2NRlaRlb、-NHC (0) NRlaRlb, -NHC (S) NRlaRlb, -C (0) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C (0) R2\ -C (0) 0R2\ -NHC(O) R2\ -NHC (0) 0R2\ -SOmR2a, -NHS (0) 2R2\ -NR2a [ (CH2) P0H]、-O [(CH2) pNR3aR3b]、-S [ (CH2) pNR3aR3b]、- (CH2) pNR3aR3\- (CH2) pR4a、_0 (CH2) pR4a,和任選經(jīng)最多 5 個(gè)氟基取 代的(V6烷基；作為任選存在的取代基的所述芳基和雜芳基各另外任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、(V6 烷氧基、芳基、雜芳基、_NRlaRlb、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷基以及任選經(jīng)最多5個(gè)氟 基取代的Cp6烷氧基。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自由以下組成的群組 噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡 啶和咪唑并吡嗪，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組 成的群組鹵基、Cp6烷氧基、-(CH2)qC3^7環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中作為任選存在的取代 基的所述芳基和雜芳基各另外任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由 CV6烷基和-NRlaRlb組成的群組，其中q是0且Rla和Rlb各獨(dú)立地為氫原子或C^6烷基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自由以下組成的群組 噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡 啶和咪唑并吡嗪，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組 成的群組鹵基、Cp6烷氧基、-(CH2)tlC^7環(huán)烷基、苯基、噻唑、噁唑、噻吩和吡啶；其中作為任 選存在的取代基的所述噻唑和噁唑各另外任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú) 立地選自由Cp6烷基和-NRlaRlb組成的群組，其中q是0且Rla和Rlb各獨(dú)立地為氫原子或 C1-6焼基。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9,其中R9是任選經(jīng)Cp6烷基或Cp6烷氧基取代的C3_7環(huán)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici,其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7環(huán)烷基或任選經(jīng)CF3取代的苯基m是0或1 ；且q為 或1。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌 啶。
20.一種具有式II結(jié)構(gòu)的化合物，
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
22.根據(jù)權(quán)利要求20至21中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2tl選自由以下組成的 群組氫、-SOmR2a 和-C(O)R2a0
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4選自由以下組成的群組芳基和雜芳基，其各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基 各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、硝基、羥基、氰基氨基、-SH、任選經(jīng)最多5個(gè) 氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基；η為0 ；且R3是-C (0) NHS (0) 2R9，其中R9是任選經(jīng)Cp6烷基取代的C3_7環(huán)烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R4選自由以下組成的群組芳基和雜芳基，其 各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、任選經(jīng)最 多5個(gè)氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述 取代基各獨(dú)立地選自由商基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的群組。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述 取代基各獨(dú)立地選自由氟和CF3組成的群組。
27.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取 代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5 個(gè)氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的C^6烷氧基；且R2°是氫、-C(O)CH3 或-SACH3。
28.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群 組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的 CV6烷氧基；且R20是氫。
29.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由鹵基和任選經(jīng)最多 5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的群組；且R20是氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氟基取代且任選經(jīng)CF3取代的苯基；且R20是氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求20至30中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R11和R12各獨(dú)立地選 自由以下組成的群組氫、鹵基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基、CV6烷氧基和-(CH2) qC3-7環(huán)烷基，其中q是0。
32.根據(jù)權(quán)利要求20至31中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
33.根據(jù)權(quán)利要求20至32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求20至32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是任選經(jīng)CV6烷基或CV6烷氧基取代的C3_7環(huán)烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求20至32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是Cp6烷基、-(CH2) qC3_7環(huán)烷基或任選經(jīng)CF3取代的苯基m是0或1 ；且 q為 或1。
36.根據(jù)權(quán)利要求20至32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
37.一種具有式III或式IV結(jié)構(gòu)的化合物，
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
40.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2tl選自由以下組成的 群組氫、-SOmR2a 和-C(O)R2a0
41.根據(jù)權(quán)利要求37至40中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4選自由以下組成的群組芳基和雜芳基，其各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基 各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、硝基、羥基、氰基氨基、-SH、任選經(jīng)最多5個(gè) 氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基； η為0 ；且R3是-C (0) NHS (0) 2R9，其中R9是任選經(jīng)Cp6烷基取代的C3_7環(huán)烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中R4選自由以下組成的群組芳基和雜芳基，其 各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、任選經(jīng)最 多5個(gè)氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述 取代基各獨(dú)立地選自由商基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的群組。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述 取代基各獨(dú)立地選自由氟和CF3組成的群組。
45.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟 基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基；且 R20 是氫、-C (0) CH3 或-SACH3。
46.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群 組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的 CV6烷氧基；且 R20是氫。
47.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由鹵基和任選經(jīng)最多 5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的群組；且R20是氫。
48.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氟基取代且任選經(jīng)CF3取代的苯基；且R20是氫。
49.根據(jù)權(quán)利要求37至48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R11和R12各獨(dú)立地選自由以下組成的群組氧、CV6烷基和CV6烷氧基。
50.根據(jù)權(quán)利要求37至48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R11和R12各獨(dú)立地選 自由以下組成的群組氧、甲基和甲氧基。
51.根據(jù)權(quán)利要求37至50中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R17是氧，或者選自由 以下組成的群組苯基、噻唑、噻吩、噁唑和吡啶，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述 取代基各獨(dú)立地選自由Cp6烷基和-NRlaRlb組成的群組，其中Rla和Rlb各獨(dú)立地為氫原子或 C1-6焼基。
52.根據(jù)權(quán)利要求37至51中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
53.根據(jù)權(quán)利要求37至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
54.根據(jù)權(quán)利要求37至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是任選經(jīng)CV6烷基或CV6烷氧基取代的C3_7環(huán)烷基。
55.根據(jù)權(quán)利要求37至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7環(huán)烷基或任選經(jīng)CF3取代的苯基m是0或1 ；且 q為 或1。
56.根據(jù)權(quán)利要求37至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌 啶。
57.一種具有式V或VI結(jié)構(gòu)的化合物，
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟 基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基；且 R20 是氫、-C (0) CH3 或-SACH3。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群 組鹵基、氰基、苯基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的 CV6烷氧基；且 R20是氫。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由鹵基和任選經(jīng)最多 5個(gè)氟基取代的CV6烷基組成的群組；且R20是氫。
61.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各為氫；R4是經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氟基取代且任選經(jīng)CF3取代的苯基；且R20是氫。
62.根據(jù)權(quán)利要求57至61中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
63.根據(jù)權(quán)利要求57至62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求57至62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9,其中R9是任選經(jīng)Cp6烷基或Cp6烷氧基取代的C3_7環(huán)烷基。
65.根據(jù)權(quán)利要求57至62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7環(huán)烷基或任選經(jīng)CF3取代的苯基m是0或1 ；且 q為 或1。
66.根據(jù)權(quán)利要求57至62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
67.一種化合物，其選自由本說明書中化合物101-492的式組成的群組。
68.一種化合物，其選自由本說明書中化合物101-156、318、320-325、327、329、331、 335,338,343-344,354,448-454 和 463 的式組成的群組。
69.一種化合物，其選自由本說明書中化合物沈9-314的式組成的群組。
70.一種化合物，其選自由本說明書中化合物390-391、415、417、440-443、455-460和 490的式組成的群組。
71.一種化合物，其選自由本說明書中化合物157-163、166-172、175-176、179-185、 188-194、197-203、213-219、222-228、231-232、235-241、244-250、253-259、315-317、319、 326、328、330、332、334、336、337、339-342、345、348-353、364-365、367-368、370-373、376、 387-389、393-405、461-462、465-471 和 491 的式組成的群組。
72.一種化合物，其選自由本說明書中化合物164-165、173-174、177-178、186-187、 195-196、204-212、220-221、229-230、233-234、242-243、251-252、260-268、346-347、 355-363、366、369、374-375、377-386、392、406-411、413-414、416、418-439、444-447、464、 472-489和492的式組成的群組。
73.一種具有式V或VI結(jié)構(gòu)的化合物，
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
75.根據(jù)權(quán)利要求73至74中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中儼選自由-SOmR2a 和-C (O)Rh組成的群組。
76.根據(jù)權(quán)利要求73至74中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
78.根據(jù)權(quán)利要求73至77中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是
79.根據(jù)權(quán)利要求73至78中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是任選經(jīng)Cp6烷基取代的-(CH2) qC3_7環(huán)烷基。
80.根據(jù)權(quán)利要求73至78中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
81.根據(jù)權(quán)利要求73至78中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7環(huán)烷基或任選經(jīng)CF3取代的苯基；m是0或1 ；且 q為 或1。
82.根據(jù)權(quán)利要求73至78中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
83.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中(a)R1是氫；(b)R2是氫、-C(O)R4,或選自由以下組成的群組Cp6烷基、芳基、雜芳基和多環(huán)部 分，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵 基、氰基、硝基、羥基、氰基氨基、-SH、Cp6烷基、CV6烷氧基、C2_6烯基、C2-6炔基、"(CH2) qC3_7環(huán)烷基、C3_6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、CV6烷硫基、-Nt(CH2)pOH] [(CH2) r0H], -S(O) 2NRlaRlb, -NHC(O) NRlaRlb, -NHC(S)NRlaRlb, -C (0) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(O) R2\ -C (0) 0R2\ -NHC(O) R2\ -NHC (0) 0R2\ -SOmR2a, -NHS (0) 2R2\ -NR2a [ (CH2) P0H]、-O [(CH2) pNR3aR3b]、-S [ (CH2) pNR3aR3b]、- (CH2) pNR3aR3b、- (CH2) pR4a 和-0 (CH2) pR4a ；(c)R4是Cp6烷基或多環(huán)部分，其任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地 選自由以下組成的群組鹵基、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、-(CH2)qC3^7環(huán)烷基、C2_6烯基、羥 基-Cp6烷基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的C^6烷氧 基；或者R4是-MTTTb或任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷基；其中R9tla和R9tlb各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基；或者R9tla和R9tlb與其所連接的氮一起形 成3元到6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選在環(huán)中并入1到3個(gè)額外雜原子；(COR1In R"3各獨(dú)立地為氫原子，或獨(dú)立地選自由以下組成的群組CV6烷基、C3_7環(huán)烷基 和苯基，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組 鹵基、氰基、硝基、羥基、CV6烷基、-(CH2)tlC^7環(huán)烷基、C2_6烯基、羥基-Cp6烷基、任選經(jīng)最多
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
85.根據(jù)權(quán)利要求83至84中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中儼選自由-SOmR2a 和-C (O)Rh組成的群組。
86.根據(jù)權(quán)利要求83至84中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
88.根據(jù)權(quán)利要求83至87中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是
89.根據(jù)權(quán)利要求83至88中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9 其中R9是經(jīng)甲基取代的-(CH2)tlC^7環(huán)烷基。
90.根據(jù)權(quán)利要求83至88中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONRiciciaRicitlb。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的化合物，其中Ricitla和Ricicib與其所連接的氮一起形成 經(jīng)-(CH2)vCONR3tltlaR3wb取代的3元到6元雜環(huán)。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中 R300a和R3tltlb各獨(dú)立地為氫或-(CH2) PC6或10芳基； ν為O ；且ρ是1。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中Ricitla是-(CH2)vCONR200aR200b,且Ricitlb是氫 或 _(CH2)vCONR200aR200b。
94.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是氫。
95.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4,其中R4 是二氫異吲哚，其任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的 群組鹵基、氰基、硝基、羥基、C1^6烷基、-(CH2)qC3^7環(huán)烷基、C2_6烯基、羥基-(V6烷基、任選 經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其中R4是任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代的二氫異 吲哚，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、Cp6烷基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取 代的Cp6烷基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基。
97.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4,其中R4 是 C1-6焼基。
98.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是C^6烷基。
99.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4,其中R4 是-Ν ΓτΤ ；其中ITa和IT各獨(dú)立地為氫原子或Ch6烷基；或者R9tla和R9tlb與其所連接的 氮一起形成3元到6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選在環(huán)中并入1到3個(gè)額外雜原子。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中R9tla和R9tlb各獨(dú)立地為氫原子或Ch6烷基。
101.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
103.根據(jù)權(quán)利要求101或102所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
105.根據(jù)權(quán)利要求101至104中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是
106.根據(jù)權(quán)利要求101至105中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O) NHS (0) 2R9，其中R9是經(jīng)甲基取代的-(CH2)tlC^7環(huán)烷基。
107.根據(jù)權(quán)利要求101至105中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONRiciciaRicicibt5
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的化合物，其中Ricitla和Ricitlb與其所連接的氮一起形成 經(jīng)-(CH2)vC0NK3°°aR3°°b取代的3元到6元雜環(huán)。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中R300a和R3tltlb各獨(dú)立地為氫或-(CH2) PC6或10芳基； ν為0 ；且 ρ是1。
110.根據(jù)權(quán)利要求107所述的化合物，其中Ricitla是氫，且Ricitlb是氫或-(CH2)vCONR200aR200bo
111.根據(jù)權(quán)利要求101至110中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是Ch6烷基。
112.根據(jù)權(quán)利要求101至110中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中 R2 是-C (O)R4 ；R4 是-NR9°aR9°b 或 Cp6 烷基；且R9tla和R9tlb各獨(dú)立地為氫原子或Cp6烷基；或者R9tla和R9tlb與其所連接的氮一起形成3 元到6元雜環(huán)。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的化合物，其中R9tl^R9tlb各獨(dú)立地為氫原子或CV6烷基。
114.根據(jù)權(quán)利要求112所述的化合物，其中R9tla和R9tlb與其所連接的氮一起形成3元 到6元雜環(huán)。
115.一種具有式II結(jié)構(gòu)的化合物，
116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
117.根據(jù)權(quán)利要求115至116中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中選自由-SOmR2a 和-C (O)Rh組成的群組。
118.根據(jù)權(quán)利要求115至116中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
120.根據(jù)權(quán)利要求115至119中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是
121.根據(jù)權(quán)利要求115至120中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是式-C(O) NHS (0) 2R9的?；酋０?，其中R9是任選經(jīng)CV6烷基取代的-(CH2) qC3_7環(huán)烷基。
122.根據(jù)權(quán)利要求115至120中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2) mR1(l，其中Rki是任選經(jīng)取代的芳基且m是0。
123.根據(jù)權(quán)利要求115至120中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是-C(O) NHS (0) 2R9，其中R9是-NR9fb，且R9a和R9b各獨(dú)立地為氫原子或C^6烷基，或者-NR9aR9b是吡 咯烷或哌啶。
124.根據(jù)權(quán)利要求115至123中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中V選自由-0-和-S-組成的群組；且W 是-N-。
125.根據(jù)權(quán)利要求115至123中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中V 是-NR21-；R21是H、CV6烷基或芳基烷基；且W 是-N-。
126.根據(jù)權(quán)利要求115至125中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R11和R12各獨(dú) 立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷基、CV6烷氧基 和-(CH2) qC3_7環(huán)烷基，其中q是0。
127.一種化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
128. —種具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物，
129.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的化合物，其中R2選自由以下組成的群組
130.根據(jù)權(quán)利要求128或129所述的化合物，其中R3是-C(0)NHS(0)2R9，其中R9是經(jīng) 甲基取代的-(CH2)tlC^7環(huán)烷基。
131.根據(jù)權(quán)利要求1 或1 所述的化合物，其中R3是-CONRicitlaRicicib。
132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的化合物，其中Riwa和Riwb與其所連接的氮一起形成 經(jīng)-(CH2)vCONR3citlaR3wb取代的3元到6元雜環(huán)。
133.根據(jù)權(quán)利要求132所述的化合物，其中 R300a和R3tltlb各獨(dú)立地為氫或-(CH2) PC6或10芳基； ν為O ；且ρ是1。
134.根據(jù)權(quán)利要求131所述的化合物，其中Riwa是氧，且Riwb是氫或-(CH2)
135.根據(jù)權(quán)利要求1 至134中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2tl選自由以下組 成的群組苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取 代的Cp6烷基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基和苯基。
136.根據(jù)權(quán)利要求1 至134中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2°是任選經(jīng)一個(gè) 或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由以下組成的群組商基、氰基、任選 經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷基、任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的Cp6烷氧基和苯基。
137.根據(jù)權(quán)利要求1 至134中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中是經(jīng)一個(gè)或多個(gè) 取代基取代的苯基，所述取代基各獨(dú)立地選自由鹵基和任選經(jīng)最多5個(gè)氟基取代的CV6烷 基組成的群組。
138.根據(jù)權(quán)利要求1 至134中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2°是經(jīng)一個(gè)或多 個(gè)氟基取代且任選經(jīng)CF3取代的苯基。
139.根據(jù)權(quán)利要求128至138中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是
140.一種化合物，其選自由具有本說明書中所標(biāo)識的化合物編號1001-1147的化合物 組成的群組。
141.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，
142.根據(jù)權(quán)利要求141所述的化合物，其中Rltla是羥基。
143.根據(jù)權(quán)利要求141或142所述的化合物，其中Rltlb是-O-Ch烷基。
144.根據(jù)權(quán)利要求143所述的化合物，其中Rltlb是-0-甲基或-0-乙基。
145.根據(jù)權(quán)利要求141或142所述的化合物，其中Rltlb是-(^6烷基。
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其中Rltlb是甲基或乙基。
147.根據(jù)權(quán)利要求141所述的化合物，其中Rltla是羥基或-O-Cp6烷基，且Rwb是Cu烷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或酯，其中(a)Y是具有一定尺寸和構(gòu)型的部分，所述尺寸和構(gòu)型使得在所述化合物結(jié)合于NS3 蛋白酶后Y中至少一個(gè)原子在至少一個(gè)選自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶 Glyl37的氮原子的部分的4 A或更小范圍內(nèi)；(b)P/是不同于Y的部分，其具有一定尺寸和構(gòu)型，以致在所述化合物結(jié)合于NS3蛋 白酶后P/中至少一個(gè)原子在至少一個(gè)選自由以下組成的群組的NS3蛋白酶Sl' 口袋部 分的6 A或更小范圍內(nèi)Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 和 Phe43 ；(c)L是由1到5個(gè)選自由以下組成的群組的原子組成的部分碳、氧、氮、氫和硫；(d)P2是選自由以下組成的群組的部分未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代芳基、未經(jīng)取代的雜 芳基、經(jīng)取代雜芳基、未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)和經(jīng)取代雜環(huán)基團(tuán)；(e)虛線表示任選存在的雙鍵；(f)P2由L定位，以致在所述化合物結(jié)合于NS3蛋白酶后，P2中至少一個(gè)原子在至少一 個(gè)選自由以下組成的群組的NS3蛋白酶殘基的任一主鏈或側(cè)鏈原子的5 A或更小范圍內(nèi) Tyr56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、Argl55 和 Alal56 ；(g)R50是H，且R6tl選自由以下組成的群組未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代芳基、未經(jīng)取代的 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)和經(jīng)取代雜環(huán)基團(tuán)；或者r5°和R6°與其所連接 的氮一起形成選自由以下組成的群組的部分未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、未經(jīng)取代 的雜環(huán)基團(tuán)和經(jīng)取代雜環(huán)基團(tuán)；且(h)R50和R6°定位成使得在所述化合物結(jié)合于NS3蛋白酶后，R5tl或R6°中至少一個(gè)原子 在至少一個(gè)選自由以下組成的群組的NS3蛋白酶殘基的任一主鏈或側(cè)鏈原子的5 A或更小 范圍內(nèi)Argl23、Alal56、Alal57、Vall58、Cysl59 和 Aspl68。
148. 一種式(X)的化合物，
149.根據(jù)權(quán)利要求148所述的化合物，其中Y是-NH-SO2-,且P/選自由以下組成的群 組:c3_7環(huán)烷基、C4,烷基環(huán)烷基和二(Ch烷基)胺。
150.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-甲基環(huán)丙基。
151.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-N(CH3)2。
152.根據(jù)權(quán)利要求148所述的化合物，其中Y具有一定尺寸和構(gòu)型，以致在所述化合物 結(jié)合于NS3蛋白酶后，Y中至少一個(gè)原子與至少一個(gè)選自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和 NS3蛋白酶Glyl37的氮原子的部分形成氫鍵。
153.根據(jù)權(quán)利要求148所述的化合物，其中P/具有一定尺寸和構(gòu)型，以致在所述化 合物結(jié)合于NS3蛋白酶后，P1'中至少一個(gè)原子與至少一個(gè)選自由以下組成的群組的NS3 蛋白酶Sl' 口袋部分形成非極性相互作用Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、 Ser42 和 Phe43。或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或酯。
154.
155.根據(jù)權(quán)利要求154所述的化合物，其中Y是-NH-SO2-,且P/選自由以下組成的群 組:c3_7環(huán)烷基、C4,烷基環(huán)烷基和二(Ch烷基)胺。
156.根據(jù)權(quán)利要求155所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-甲基環(huán)丙基。
157.根據(jù)權(quán)利要求155所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-N(CH3)2。
158.根據(jù)權(quán)利要求IM所述的化合物，其中Y具有一定尺寸和構(gòu)型，以致在所述化合物 結(jié)合于NS3蛋白酶后，Y中至少一個(gè)原子與至少一個(gè)選自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和 NS3蛋白酶Glyl37的氮原子的部分形成氫鍵。
159.根據(jù)權(quán)利要求IM所述的化合物，其中P/具有一定尺寸和構(gòu)型，以致在所述化 合物結(jié)合于NS3蛋白酶后，P1'中至少一個(gè)原子與至少一個(gè)選自由以下組成的群組的NS3蛋白酶Sl' 口袋部分形成非極性相互作用Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、 Ser42 和 Phe43。
160.—種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利 要求所述的化合物。
161.一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與根據(jù)權(quán)利要求 1至159中任一權(quán)利要求所述的化合物或與根據(jù)權(quán)利要求160所述的組合物接觸。
162.根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中所述接觸是在體內(nèi)進(jìn)行。
163.根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，其另外包含鑒別感染丙型肝炎的受試者，并對所 述受試者投予有效治療所述感染的量的所述化合物。
164.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 核苷類似物。
165.根據(jù)權(quán)利要求164所述的方法，其中所述核苷類似物選自利巴韋林(ribavirin)、 左旋韋林(Ievovirin)、韋拉米啶(viramidine)、L-核苷和艾沙托立賓(isatoribine)。
166.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。
167.根據(jù)權(quán)利要求166所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋(ritonavir)。
168.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
169.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 干擾素-Y (IFN- y )。
170.根據(jù)權(quán)利要求169所述的方法，其中所述IFN-γ是以約10微克到約300微克的量經(jīng)皮下投予。
171.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 干擾素-α (IFN- α )。
172.根據(jù)權(quán)利要求171所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的給藥間 隔投予的單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α。
173.根據(jù)權(quán)利要求171所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的給藥間隔投予 的單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α。
174.根據(jù)權(quán)利要求171所述的方法，其中所述IFN-α為干復(fù)津(INFERGEN)復(fù)合 IFN- α。
175.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其另外包含投予有效量的選自以下的藥劑 3'-疊氮胸苷、2' ,3'-雙脫氧肌苷、2' ,3'-雙脫氧胞苷、2' ,3'-雙脫氫， 3'-雙脫氧胸苷(司他夫定(stavudine))、可比韋(combivir)、阿巴卡韋(abacavir)、阿 德福韋酯(adefovir dipoxil)、西多福韋(cidofovir)和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
176.根據(jù)權(quán)利要求163所述的方法，其中持續(xù)病毒應(yīng)答得以實(shí)現(xiàn)。
177.根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中所述接觸是離體進(jìn)行。
178.—種治療個(gè)體肝纖維化的方法，所述方法包含對所述個(gè)體投予有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1至159中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求160所述的組合物。
179.根據(jù)權(quán)利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的核苷類似物。
180.根據(jù)權(quán)利要求179所述的方法，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、左旋韋林、韋 拉米啶、L-核苷和艾沙托立賓。
181.根據(jù)權(quán)利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。
182.根據(jù)權(quán)利要求181所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
183.根據(jù)權(quán)利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
184.根據(jù)權(quán)利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 干擾素-Y (IFN- y )。
185.根據(jù)權(quán)利要求184所述的方法，其中所述IFN-γ是以約10微克到約300微克的量經(jīng)皮下投予。
186.根據(jù)權(quán)利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 干擾素-α (IFN- α )。
187.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的給藥間 隔投予的單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α。
188.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的給藥間隔投予 的單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α。
189.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述IFN-α為干復(fù)津復(fù)合IFN-α。
190.根據(jù)權(quán)利要求178所述的方法，其另外包含投予有效量的選自以下的藥劑 3'-疊氮胸苷、2' ,3'-雙脫氧肌苷、2' ,3'-雙脫氧胞苷、2' ,3'-雙脫氫， 3'-雙脫氧胸苷(司他夫定)、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多福韋和肌苷單磷酸脫氫 酶抑制劑。
191.一種增強(qiáng)感染丙型肝炎病毒的個(gè)體的肝功能的方法，所述方法包含對所述個(gè)體投 予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至159中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求160所述 的組合物。
192.根據(jù)權(quán)利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 核苷類似物。
193.根據(jù)權(quán)利要求192所述的方法，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、左旋韋林、韋 拉米啶、L-核苷和艾沙托立賓。
194.根據(jù)權(quán)利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。
195.根據(jù)權(quán)利要求194所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
196.根據(jù)權(quán)利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
197.根據(jù)權(quán)利要求196所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 干擾素-Y (IFN- y )。
198.根據(jù)權(quán)利要求197所述的方法，其中所述IFN-γ是以約10微克到約300微克的量經(jīng)皮下投予。
199.根據(jù)權(quán)利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含對所述個(gè)體投予有效量的 干擾素-α (IFN- α )。
200.根據(jù)權(quán)利要求199所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的給藥間 隔投予的單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α。
201.根據(jù)權(quán)利要求199所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的給藥間隔投予 的單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α。
202.根據(jù)權(quán)利要求199所述的方法，其中所述IFN-α為干復(fù)津復(fù)合IFN-α。
203.根據(jù)權(quán)利要求191所述的方法，其另外包含投予有效量的選自以下的藥劑 3'-疊氮胸苷、2' ,3'-雙脫氧肌苷、2' ,3'-雙脫氧胞苷、2' ,3'-雙脫氫， 3'-雙脫氧胸苷(司他夫定)、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多福韋和肌苷單磷酸脫氫 酶抑制劑。
204.一種治療人群的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含對所述群體中的每個(gè)人投予一定劑量的聚乙二醇化干擾素α _2a、利巴韋林和具有式 XIX的化合物
205.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約50毫克。
206.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約100毫克。
207.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約150毫克。
208.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約200毫克。
209.根據(jù)權(quán)利要求204至208中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述時(shí)間段是約14天 或更短時(shí)間。
210.根據(jù)權(quán)利要求209所述的方法，其中所述時(shí)間段大于7天。
211.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少57%個(gè)體的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于約43IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
212.根據(jù)權(quán)利要求211所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素a-2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少57%個(gè)體的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
213.根據(jù)權(quán)利要求211至212所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素a-2a、利巴韋 林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少75%個(gè)體的 血液中HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
214.根據(jù)權(quán)利要求211至213中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中 至少88%個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投 予一段時(shí)間。
215.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少14%所述個(gè)體的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
216.根據(jù)權(quán)利要求215所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少20%所述個(gè)體的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
217.根據(jù)權(quán)利要求215至216中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少30%所 述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
218.根據(jù)權(quán)利要求215至217中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少40%所 述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
219.根據(jù)權(quán)利要求215至218中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50%所述個(gè)體體內(nèi)的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
220.根據(jù)權(quán)利要求219所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物的量使至少57%所述個(gè)體體內(nèi)的HCV RNA有效降低到低于9. 3IU/ mL的含量。
221.根據(jù)權(quán)利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量每天投予1次、每兩天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天 投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
222.—種治療人群的肝纖維化的方法，所述方法包含對所述群體中的每個(gè)人投予一定劑量的聚乙二醇化干擾素α _2a、利巴韋林和具有式XIX的化合物
223.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約50毫克。
224.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約100毫克。
225.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約150毫克。
226.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約200毫克。
227.根據(jù)權(quán)利要求222至2 中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述時(shí)間段是約14天 或更短時(shí)間。
228.根據(jù)權(quán)利要求227所述的方法，其中所述時(shí)間段大于7天。
229.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少57%個(gè)體的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于約43IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
230.根據(jù)權(quán)利要求2 所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少57%個(gè)體的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
231.根據(jù)權(quán)利要求2 至230中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中 至少75%個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投 予一段時(shí)間。
232.根據(jù)權(quán)利要求2 至231中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中 至少88%個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投 予一段時(shí)間。
233.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少14%所述個(gè)體的血液中HCVRNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
234.根據(jù)權(quán)利要求233所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少20%所述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
235.根據(jù)權(quán)利要求233至234中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少30%所 述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
236.根據(jù)權(quán)利要求233至235中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少40%所 述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
237.根據(jù)權(quán)利要求233至236中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50%所述個(gè)體體內(nèi)的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
238.根據(jù)權(quán)利要求233至237中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57%所述個(gè)體體內(nèi)的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
239.根據(jù)權(quán)利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量每天投予1次、每兩天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天 投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
240.一種增強(qiáng)人群的肝功能的方法，所述方法包含對所述群體中的每個(gè)人投予一定劑量的聚乙二醇化干擾素α _2a、利巴韋林和具有式 XIX的化合物
241.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約50毫克。
242.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約100毫克。
243.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約150毫克。
244.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量是約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每M小時(shí)、約每36小時(shí)或約 每48小時(shí)約200毫克。
245.根據(jù)權(quán)利要求240至244中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述時(shí)間段是約14天 或更短時(shí)間。
246.根據(jù)權(quán)利要求245所述的方法，其中所述時(shí)間段大于7天。
247.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少57%個(gè)體的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于約43IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
248.根據(jù)權(quán)利要求247所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中至少57%個(gè)體的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投予一段時(shí)間。
249.根據(jù)權(quán)利要求247至248中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中 至少75%個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投 予一段時(shí)間。
250.根據(jù)權(quán)利要求247至M9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使所述人群中 至少88%個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于約25IU/mL的平均含量的量組合投 予一段時(shí)間。
251.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α_2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少14%所述個(gè)體的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
252.根據(jù)權(quán)利要求251所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素a-2a、利巴韋林和具 有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少20%所述個(gè)體的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
253.根據(jù)權(quán)利要求251至252中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少30%所述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
254.根據(jù)權(quán)利要求251至253中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以使至少40%所 述個(gè)體的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量組合投予一段時(shí)間。
255.根據(jù)權(quán)利要求251至254中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50%所述個(gè)體體內(nèi)的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
256.根據(jù)權(quán)利要求251至255中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾 素α _2a、利巴韋林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57%所述個(gè)體體內(nèi)的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
257.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽的劑量每天投予1次、每兩天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天 投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
全文摘要
實(shí)施例提供通式I、II、EI、IV、V、VI、VII和X的化合物，以及包含本發(fā)明化合物的組合物，包括藥物組合物。實(shí)施例另外提供治療方法，包括治療丙型肝炎病毒感染的方法和治療肝纖維化的方法，所述方法大體上涉及投予有需要的個(gè)體有效量的本發(fā)明化合物或組合物。
文檔編號C07D487/04GK102046622SQ200980118987
公開日2011年5月4日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者利奧尼德·拜格爾曼, 威廉森·齊格勒·布拉德福德, 安蒂察·迪米特羅娃·斯托伊切夫瓦, 布拉德·巴克曼, 弗拉基米爾·謝列布里亞內(nèi), 斯科特·塞韋特, 斯蒂文·B·波特 申請人:因特蒙公司