專利名稱：2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的結(jié)晶化方法
2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙 基]-1，3_丙二醇鹽酸鹽的結(jié)晶化方法背景技術(shù)
2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇(以下稱 為“本發(fā)明化合物”)的鹽酸鹽是具有優(yōu)良免疫抑制作用的具有取代二芳基硫醚結(jié)構(gòu)的化合 物，其對(duì)慢性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的有效性已被報(bào)道(專利文獻(xiàn)1)。專利文獻(xiàn)1中記載了通過向本發(fā)明化合物的甲醇溶液中加入含有鹽酸的乙酸乙 酯溶液而進(jìn)行結(jié)晶化的方法(實(shí)施例36)。此外，專利文獻(xiàn)2報(bào)道了通過向本發(fā)明化合物的 乙醇溶液中加入6mol/L的鹽酸，然后加入乙酸乙酯而進(jìn)行結(jié)晶化的方法(實(shí)施例4)。這些 方法都是將鹽酸溶解于乙酸乙酯，并添加至本發(fā)明化合物的甲醇溶液中、或者向本發(fā)明化 合物的甲醇溶液中添加鹽酸后，添加乙酸乙酯的方法。專利文獻(xiàn)1 :W003/029205小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2 :W006/041019小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題這些以往方法的結(jié)晶化方法中，在添加鹽酸的同時(shí)，纖維狀結(jié)晶急劇地析出，且急 劇地生成纖維狀結(jié)晶致密地凝集得到的大結(jié)晶塊。想攪拌也無法攪拌地，纖維狀結(jié)晶會(huì)致 密地凝集。因此，從結(jié)晶化裝置中取出變得困難，或者過濾效率降低。此外，由于結(jié)晶發(fā)生 凝集，成為沒有空隙的狀態(tài)，故溶劑等雜質(zhì)被包埋、殘留于結(jié)晶制品的內(nèi)部，而成為使制品 的純度降低的問題。當(dāng)然，也可以將結(jié)晶的塊利用粉碎等進(jìn)行粉碎，但是就需要粉碎工序作 為追加工序。因此，會(huì)增加伴隨粉碎工序的多余的處理等，在制造制品方面存在效率大大降 低的問題。因此，本發(fā)明在于提供可以結(jié)晶化為粒徑小、大小比較均勻的結(jié)晶粒子，同時(shí)作為 其結(jié)果，更有效地獲得雜質(zhì)更少的結(jié)晶的方法。解決問題的方法本發(fā)明人等對(duì)上述問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過改變鹽酸的添加順序，在 結(jié)晶化之際，本發(fā)明化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶不會(huì)凝固，而出人意料地以分散為小粒子的狀 態(tài)進(jìn)行結(jié)晶化，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及結(jié)晶化方法，其是2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯 基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的結(jié)晶化方法，其特征在于，具有(1)將2-氨基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇溶解 于對(duì)其鹽酸鹽溶解度高的溶劑與對(duì)其鹽酸鹽溶解度低的溶劑的混合溶劑中，以制備2-氨 基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序；接著(2)在攪拌下，向上述溶液中加入鹽酸，以使2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的鹽酸鹽進(jìn)行結(jié)晶化的工序。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明的化合物是下式所示的2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇。該化合已經(jīng)公知，具有優(yōu)良的免疫抑制作用，且對(duì)慢性關(guān)節(jié)炎等自身 免疫疾病的有效性已被認(rèn)識(shí)。[化1]
權(quán)利要求
1.結(jié)晶化方法，其是2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙 二醇鹽酸鹽的結(jié)晶化方法，其特征在于，具有(1)將2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解 于對(duì)其鹽酸鹽溶解度高的溶劑與對(duì)其鹽酸鹽溶解度低的溶劑的混合溶劑中，以制備2-氨 基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接著(2)在攪拌下，向上述溶液中加入鹽酸以使2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的鹽酸鹽進(jìn)行結(jié)晶化的工序。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中，進(jìn)一步具有在攪拌下對(duì)工序( 的溶液進(jìn)行冷卻的工 序作為工序(3)。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，上述溶解度高的溶劑選自由甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈和丙腈構(gòu)成的組中。
4.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，上述溶解度低的溶劑選自由水、甲酸乙酯、乙酸乙 酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、二乙醚、二異丙醚和乙二醇二甲醚構(gòu)成的組中。
5.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，上述混合溶劑的量為上述2-氨 基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的質(zhì)量的20倍以上。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中，混合溶劑的量為上述2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯 硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的質(zhì)量的20 50倍。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，溶解度高的溶劑為乙醇，溶解度低的溶 劑為乙酸乙酯。
8.權(quán)利要求7所述方法，其中，乙醇與乙酸乙酯的混合比為乙醇/乙酸乙酯=2/3。
9.權(quán)利要求2 8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，上述工序(3)中，在周速度50m/分以上 的條件下一邊攪拌一邊結(jié)晶化。
10.權(quán)利要求2 9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，上述工序(3)中，在0 30°C下進(jìn)行 冷卻。
11.方法，其是含有2-氨基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙 二醇鹽酸鹽的自身免疫疾病治療組合物的制造方法，其特征在于，具有(1)由權(quán)利要求1所述的方法，制備2-氨基-2-[2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽結(jié)晶的工序，和(2)向工序(1)所得結(jié)晶中添加可藥用的賦型劑的工序。
全文摘要
提供效率良好地制造2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的高純度結(jié)晶的方法。該方法具有以下工序(1)將2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于對(duì)其鹽酸鹽溶解度高的溶劑與對(duì)其鹽酸鹽溶解度低的溶劑的混合溶劑中，以制備2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接著(2)在攪拌下，向上述溶液中加入鹽酸以使2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的鹽酸鹽進(jìn)行結(jié)晶化的工序。
文檔編號(hào)C07C319/28GK102046594SQ20098011902
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月24日
發(fā)明者佐藤浩也, 小松秀孝 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社