專利名稱：馬來酸歐維特的無水晶型的制作方法
馬來酸歐維特的無水晶型本發(fā)明涉及NKl拮抗劑化合物馬來酸歐維特的晶型，包含該晶型的藥物制劑，其 在治療中的用途及其制備方法。
背景技術(shù)：
W003/066635描述了許多具有NKl活性的二氮雜二環(huán)衍生物，包括 2- (R) - (4-氟-2-甲基-苯基)-4-⑶-((SaS) _6_氧代-六氫-吡咯并[1，2-a]-吡 嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲酰胺(或者已 知為歐維特(orv印itant))。2- (R) - (4-氟-2-甲基-苯基)-4- (S) - ((8aS) _6_ 氧代-六氫-卩比咯并[1，2-a]-吡 嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[l-(R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲酰胺(或者已 知為歐維特)的結(jié)構(gòu)如下式(I)所示
權(quán)利要求
1.馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)，其特征在于具有與

圖1基本上相同的X-射線粉 末衍射(XRD)圖，其中XRD圖以2 θ角表示，并使用利用銅K α χ-輻射的衍射儀獲得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)，其另一個(gè)特征在于提供X-射線 粉末衍射(XRD)圖，所述圖以2 θ角表示，并使用利用銅K α X-輻射的衍射儀獲得，其中所 述XRD圖包括基本上在以下位置的2 θ角峰7. 3士0. 1,7. 5士0. 1,10. 9士0. 1,12. 7士0. 1、 16. 5士0. 1度，其分別對(duì)應(yīng)于在12. 2、11. 8,8. 1,7. 0禾Π 5. 4埃(A)的d_間距。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)，其另一個(gè)特征 在于提供XRD圖，所述圖以2 θ角表示，并利用銅K α X-輻射獲得，其中所述XRD圖包括 基本上在如下位置的 2 θ 角峰7. 3士0. 1,7. 5士0. 1,10. 7士0. 1,10. 9士0. 1,12. 7士0. 1、 15. 0 士 0. 1、15. 3 士 0. 1、16. 5 士 0. 1、17. 0 士 0. 1、17. 5 士 0. 1、19. 3 士 0. 1、19. 6 士 0. 1、 20. 1 士0. 1,20. 3士0. 1,20. 9士0. 1,21. 1 士0. 1,21. 8士0. 1,22. 6士0. 1 度，其分別對(duì)應(yīng)于在 12. 2,11. 8,8. 3,8. 1,7. 0,5. 9,5. 8,5. 4,5. 2,5. 1,4. 6,4. 5,4. 4,4. 4,4. 3,4. 2,4. 1,3. 9 埃 (人)的d-間距。
4.馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)，其特征在于具有與圖3基本上相同的13C固體核 磁共振(固體NMR)波譜，其中所述固體NMR在用于13C觀察的以90. 55MHz的頻率操作的波 譜儀上，使用4mm Bruker HFX MAS (魔角旋轉(zhuǎn))探針，在的溫度下和IOkHz的旋轉(zhuǎn)速 度下獲得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)，其另一個(gè)特征在于提供固體 NMR波譜，所述波譜使用用于1弋觀察的以90. 55MHz的頻率操作的波譜儀，使用4mm Bruker HFX MAS (魔角旋轉(zhuǎn))探針，在四61(的溫度下和IOkHz的旋轉(zhuǎn)速度下獲得，其中所述固體NMR 包括如下的化學(xué)位移:173. 6士0. 3、172. 6士0. 3、165. 8士0. 3、164. 0士0. 3、162. 6士0. 3、 160. 1 士0. 3,146. 5士0. 3,140. 4士0. 3,136. 5士0. 3,132. 4士0. 3,131. 7士0. 3,129. 3士0. 3、 127. 6士0. 3、126. 5士0. 3、121. 8士0. 3、114. 7士0. 3、114. 2士0. 3,64. 6士0. 3,57. 0士0. 3、 56. 5 + 0. 3,52. 8 + 0. 3,51. 2 + 0. 3,48. 1 + 0. 3,43. 7 + 0. 3,36. 6 + 0. 3,30. 2 + 0. 3, 24. 0 士 0. 3、22. 9 士 0. 3、18. 7 士 0. 3、15. 9 士 0. 3ppm。
6.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，還包括一種或多種藥物上可接受的載體或稀釋劑。
8.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)。
9.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1-5中任一項(xiàng)的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用于治療或預(yù)防的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為抑郁癥、 焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、嘔吐和/或睡眠障礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)在制備用于治療或 預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)在制備用于治療或 預(yù)防抑郁癥、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、嘔吐和/或睡眠障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及馬來酸歐維特?zé)o水晶體(晶型1)，包含它的藥物制劑，其在治療中的用途及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102066376SQ200980122132
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者伊恩·P·斯蒂普爾斯, 佛朗哥·薩托, 斯蒂法尼亞·比托 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司