專利名稱：亞氨基吡啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的選擇性α 1D腎上腺素能受體(下文也簡稱為α 1D受體)拮 抗作用且可用作下泌尿道疾病等的預防或治療劑的亞氨基吡啶衍生物，和具有α 1D腎上腺 素能受體拮抗作用的化合物的篩選方法。
背景技術(shù)：
α工腎上腺素能受體廣泛分布在心血管系統(tǒng)、下泌尿道等中，且與交感神經(jīng)反應活 性相關(guān)。因為已暗示與病理如高血壓、心臟肥大和排尿困難之間的關(guān)系，所以^工受體一直 備受關(guān)注，已進行許多嘗試以開發(fā)治療性藥物。近年來，已明確α工阻斷劑對于與良性前列 腺肥大(BPH)相關(guān)的排尿困難有效。與其市場性相結(jié)合，再次引起廣泛興趣(非專利文獻 1)。α i受體基因在20世紀80年代晚期至20世紀90年代早期被克隆，且明確了存在 三種亞型α 1Α，α1Β^Ρ α 1D。在這些之中，已證實α 1D受體在多種組織如血管、腦、脊髓、胃腸 道、膀胱、腎等中表達。盡管還沒闡明CIid受體的生理功能，但α 1D受體拮抗劑可提供多種 疾病的治療藥物，因為它們廣泛聚集。已證實，相比其它亞型，α 1D受體在膀胱、骶髓的副交感神經(jīng)核等中具有更大的分 布(非專利文獻2，3)，從而表明其與尿積蓄癥狀密切相關(guān)。事實上，有報道在CIid敲除小 鼠中膀胱容量和單次排尿量顯著增加(非專利文獻4)。最近的報道已證明α ID受體mRNA 的表達量在BPH患者和BPH模型動物的膀胱中增加(非專利文獻5和6)，從BPH患者分離 的膀胱肌肉可顯示經(jīng)由α 1D受體促進的收縮功能(非專利文獻7)等，從而表明膀胱中表達 的α ID受體可能與BPH的病變有關(guān)。綜上所述，α ID受體拮抗劑有望成為下泌尿道疾病 等的預防或治療劑。作為具有α ID受體拮抗作用的化合物的實例，可以列舉非專利文獻8中所述的中 所述的下式表示的化合物
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中 環(huán)A-為下式表示的基團
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中 環(huán)A-為以下表示的基團
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中 環(huán)A-為下式表示的基團
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中 環(huán)A-為下式表示的基團
6.下式表示的化合物或其鹽其中
7.5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)芐基]-2-亞氨基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺或 其鹽。
8.5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亞磺?；?芐基]-2-亞氨基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺 或其鹽。
9.5-氯-l-[5-氟-2-(甲基磺?；?芐基]-2-亞氨基-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺或 其鹽。
10.5-氯-1- [2-(乙基磺酰基)-5-氟芐基]-2-亞氨基-1，2-氫吡啶-3-甲酰胺或其Τττ . ο
11.5-氯-1- (5-氯-2-氨磺?；S基)-2-亞氨基-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其鹽。
12.5-氯-1- [5-氯-2- (2-氧代吡咯烷-1-基)芐基]-2-亞氨基-1，2- 二氫吡啶_3_甲 酰胺或其鹽。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽的前藥。
14.一種藥物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的前藥，或權(quán)利要求6所 述的化合物或其鹽或它們的前藥。
15.權(quán)利要求14所述的藥物，其為Ci111腎上腺素受體拮抗劑。
16.權(quán)利要求14所述的藥物，其為下泌尿道疾病的預防或治療劑。
17.在哺乳動物中預防或治療下泌尿道疾病的方法，該方法包括向哺乳動物給藥有效 量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的前藥，或權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽或 它們的前藥。
18.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的前藥、或權(quán)利要求所述的化合物6或其鹽 或它們的前藥在制備用于預防或治療下泌尿道疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明目的是提供具有α1D腎上腺素能受體拮抗作用的亞氨基吡啶衍生物化合物，其可用作下泌尿道疾病等的預防或治療劑。本發(fā)明提供下式表示的化合物或其鹽，其中各符號如說明書中所定義。
文檔編號C07D213/82GK102066327SQ20098012387
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者佐藤步, 吉田雅都, 坂內(nèi)信貴 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社