專利名稱：作為趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及趨化因子受體活性的哌啶調(diào)節(jié)劑，含有所述調(diào)節(jié)劑的藥物組合 物，以及使用所述調(diào)節(jié)劑作為藥物來治療和預(yù)防炎性疾病(inflammatory disease)、變應(yīng) 性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)與移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技術(shù)：
趨化因子是分子量為6_15kDa的趨化性細(xì)胞因子，很多種細(xì)胞釋放所述趨化因 子以在其它細(xì)胞類型中吸引并活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞、嗜酸 性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞及嗜中性細(xì)胞。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨 基酸序列中的最初兩個(gè)半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)。CXC趨化因 子，諸如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、嗜中性細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長(zhǎng)刺激活性 蛋白(MGSA)，主要對(duì)嗜中性細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、 MIP-I α、MIP-I β、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP-5)及嗜酸性細(xì) 胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子_1與嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子_2)， 在其它細(xì)胞類型中對(duì)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞具有趨化 性。趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯(lián)的具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)家族的特異性 細(xì)胞表面受體(稱為"趨化因子受體")結(jié)合。當(dāng)結(jié)合它們的相關(guān)配體時(shí)，趨化因子受體 通過所結(jié)合的三聚G蛋白來轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)，這除其它響應(yīng)外還導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度快速增加， 細(xì)胞形狀發(fā)生變化，增加細(xì)胞粘連分子表達(dá)，引起脫粒(degranulation)，及促進(jìn)細(xì)胞遷 移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結(jié)合或者響應(yīng)于CC趨化因子，其具有下列 特征模式CCR-I (或者〃 CKR-I “或者〃 CC-CKR-I “ ) [MIP-1 α、MCP-3、MCP-4、RANTES]； CCR-2A 與 CCR-2B (或者〃 CKR-2A" /" CKR-2B"或者〃 CC-CKR-2A" /" CC-CKR-2B") [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ；CCR_3(或者"CKR-3"或者〃 CC-CKR-3")[嗜酸 性細(xì)胞活化趨化因子-I、嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ；CCR_4(或 者〃 CKR-4"或者〃 CC-CKR-4" ) [TARC、MDC] ； CCR_5(或者〃 CKR-5"或者〃 CC-CKR-5") [MIP-1 α、RANTES、MIP-I β ] ；CCR_6(或者“CKR-6 “或者〃 CC-CKR-6 “ ) [LARC]； CCR-7 (或者“CKR-7 “或者〃 CC-CKR-7 “ ) [ELC] ； CCR_8(或者“CKR-8 “或 者“CC-CKR-8 “ ) [1-309] ； CCR-10 (或者“CKR-10 “或者〃 CC-CKR-10 “ ) [MCP-1、 MCP-3]；及 CCR-11 [MCP-1、MCP-2 及 MCP-4]。除哺乳動(dòng)物趨化因子受體外，已證實(shí)哺乳動(dòng)物巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在 受感染的細(xì)胞中表達(dá)具有趨化因子受體結(jié)合性質(zhì)的蛋白質(zhì)。人CC趨化因子，諸如RANTES與 MCP-3，可導(dǎo)致經(jīng)由病毒所編碼的這些受體而發(fā)生快速鈣動(dòng)員。就感染而言，可通過破壞正 常免疫系統(tǒng)對(duì)感染的監(jiān)督及響應(yīng)來允許受體表達(dá)。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病 毒(HIV))感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。已表明趨化因子及它們的相關(guān)受體是炎性障礙、感染性障礙及免疫調(diào)節(jié)性障礙與 疾病的重要介質(zhì)，這些障礙與疾病包括哮喘與變應(yīng)性疾病及自身免疫性病理諸如類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎與動(dòng)脈粥樣硬化(參見 Carter，P. H.，Current Opinion in Chemical Biology 2002，6，510 ；Trivedi 等，Ann. ReportsMed. Chem. 2000, 35,191 ；Saunders 等，Drug Disc. Today 1999，4，80 ;Premack 等，Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趨化因子巨噬細(xì)胞 炎性蛋白-1(ΜΙΡ-1 α)及其受體CC趨化因子受體I(CCR-I)就吸引淋巴細(xì)胞至發(fā)炎位置及 隨后活化這些細(xì)胞而言發(fā)揮重要作用。當(dāng)趨化因子ΜΙΡ-Ια與CCR-I結(jié)合時(shí)，其誘導(dǎo)胞內(nèi) 鈣濃度快速增加，增加細(xì)胞粘連分子表達(dá)，引起細(xì)胞脫粒，及促進(jìn)淋巴細(xì)胞遷移。此外，實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了 ΜΙΡ-Ια在人類中的趨化性質(zhì)。當(dāng)對(duì)人類受試者以皮內(nèi) 方式注射MIP-I α?xí)r，出現(xiàn)淋巴細(xì)胞向注射位置的快速和顯著的流入(Brummet，Μ.Ε.， J.Immun. 2000，164，3392—3401)。已通過用基因修飾小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 MIP-I α /CCR-I相互作用的重要性。 MIP-I α -/"小鼠具有正常數(shù)目的淋巴細(xì)胞，但在免疫激發(fā)后不能募集單核細(xì)胞至病毒發(fā) 炎的位置。最近，已證實(shí)MIP-I α-/-小鼠對(duì)膠原抗體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎具有抵抗性。類似地， CCR-I-/-小鼠當(dāng)在體內(nèi)用MIP-I α進(jìn)行激發(fā)時(shí)，不能募集嗜中性細(xì)胞；此外，無CCR-I的小 鼠的外周血嗜中性細(xì)胞不會(huì)響應(yīng)于MIP-I α而發(fā)生遷移，由此證實(shí)了 MIP-I α /CCR-I相互 作用的特異性。MIP-I α -/_與CCR-I-/-動(dòng)物的存活力與一般正常健康是值得注意的，因?yàn)?對(duì)MIP-I α /CCR-I相互作用的破壞不會(huì)誘發(fā)生理危象?？偠灾?，這些數(shù)據(jù)所得出的結(jié)論 是，阻斷ΜΙΡ-Ια作用的分子可用于治療多種炎性與自身免疫性障礙。如下文所述，目前已 在多種不同的動(dòng)物疾病模型中確認(rèn)了該假說。已知MIP-I α在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液與血液中是提高的。此外，數(shù)項(xiàng)研究 已證實(shí)對(duì)MIP-I α /CCR-I相互作用的拮抗在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中具有潛在的治療價(jià)值。還應(yīng)該注意的是，CCR-I也是趨化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-l/HCC-2、HCC-4 及MPIF-I 的受體(Carter，P. H. ,Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于推斷本申請(qǐng) 所描述的具有式(I)的新化合物通過與CCR-I受體結(jié)合來拮抗MIP-I α，所以可能的是，這 些式⑴的化合物也可有效拮抗CCR-I所介導(dǎo)的上述配體的作用。因此，當(dāng)本申請(qǐng)?zhí)峒? 拮抗MIP-I α “時(shí)，推定其等價(jià)于"拮抗趨化因子對(duì)CCR-I的刺激作用"。最近，多個(gè)研究小組已描述了 MIP-I α的小分子拮抗劑的開發(fā)(參見Carson， K. G.等，Ann. Reports Med. Chem. 2004，39，149-158)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供MIP-I α或者CCR-I受體活性的拮抗劑或者部分激動(dòng)劑/拮抗 劑或者其藥用鹽。本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥用載體及治療有效量的本發(fā)明化 合物或者其藥用鹽形式。本發(fā)明提供治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與移植排斥的方法，所述方法包括對(duì)需要此種治 療的宿主給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或者其藥用鹽形式。本發(fā)明提供治療炎性疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要此種治療的宿主給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或者其藥用鹽形式。本發(fā)明提供哌啶衍生物，其用于治療。本發(fā)明提供哌啶衍生物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
具體實(shí)施例方式在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或者其立體異構(gòu)體或者藥用鹽
權(quán)利要求
1.
2.一種藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
3.一種調(diào)節(jié)趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調(diào)節(jié)的 患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述趨化因子或者趨化因子受體活性為CCR-I或者CCR-I 受體活性。
5.一種治療障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權(quán) 利要求1的化合物；其中所述障礙選自骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充 血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)的癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植 動(dòng)脈硬化、物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦損傷、神經(jīng)性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結(jié)腸 炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、器官移植、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌和其它癌癥。
6.一種治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的 權(quán)利要求1的化合物。
7.一種治療至少部分由CCR-I介導(dǎo)的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療 的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8.一種制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰 竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)的癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植動(dòng)脈硬化、 物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦損傷、神經(jīng)性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 的藥物的方法，所述方法包括配制權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療需要治療的患者的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述患者給藥治 療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種調(diào)節(jié)趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調(diào)節(jié) 的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求2的組合物。
11.一種調(diào)節(jié)CCR-I受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調(diào)節(jié)的患者給藥治療 有效量的權(quán)利要求2的組合物。
12.一種調(diào)節(jié)CCR-I受體所介導(dǎo)的MIP-I α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性、優(yōu)選地調(diào)節(jié) MIP-I α活性的方法，所述方法包括向需要所述調(diào)節(jié)的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求2 的組合物。
13.一種治療障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權(quán) 利要求2的組合物，其中所述障礙選自骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)的癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植 動(dòng)脈硬化、物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦損傷、神經(jīng)性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結(jié)腸 炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、器官移植、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌和其它癌癥。
14.一種治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量 的權(quán)利要求2的組合物。
15.一種調(diào)節(jié)CCR-I活性的方法，所述方法包括向需要所述調(diào)節(jié)的患者給藥治療有效 量的權(quán)利要求2的組合物。
16.一種制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰 竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)的癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植動(dòng)脈硬化、 物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦損傷、神經(jīng)性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 的藥物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求2的組合物配制成有用的藥物劑型。
17.一種對(duì)需要治療的患者進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述患 者給藥治療有效量的權(quán)利要求2的組合物。
全文摘要
本申請(qǐng)描述式(I)的化合物或者其立體異構(gòu)體或者藥用鹽。此外，本申請(qǐng)披露使用本發(fā)明的化合物來治療和預(yù)防炎性疾病諸如哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫性病理諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的方法。
文檔編號(hào)C07D211/52GK102076663SQ200980124564
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者約瑟夫·B·桑特拉 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司