專利名稱：喹啉或異喹啉取代的p2x7拮抗劑的制作方法
喹啉或異喹啉取代的P2X7拮抗劑本發(fā)明涉及具有P2X7拮抗性能的新穎的式(I)化合物，包含這些化合物的藥物組 合物，制備這些化合物的化學方法和它們在動物(尤其人)中治療或預防與P2X7受體活性 有關的疾病中的用途。P2X7受體是配體門控離子通道，并且存在于各種細胞類型上，主要已知的是涉及 炎癥/免疫過程的那些細胞，具體地說，巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。P2X7受 體被胞外核苷酸(尤其三磷腺苷)活化導致白介素-P(IL-IP)的釋放和巨細胞形成(巨噬 細胞/小神經膠質細胞)、脫粒(肥大細胞)和L-選擇蛋白脫落(淋巴細胞)。P2X7受體 還位于抗原呈遞細胞中(APQ、角質形成細胞、唾液腺泡細胞(腮腺細胞)、肝細胞、紅細胞、 紅白血病細胞(erythroleukaemic cells)、單核白細胞、成纖維細胞、骨髓細胞、神經元和 腎系膜細胞)上。P2X7受體還已知是神經系統(tǒng)中的疼痛傳感器。使用有P2X7缺陷的小鼠的實驗證 明了 P2X7在疼痛發(fā)展中的作用，因為這些小鼠沒有發(fā)展佐劑誘發(fā)的炎性疼痛和部分神經 結扎誘發(fā)的神經性疼痛。鑒于P2X7的臨床重要性，調節(jié)P2X7受體功能的化合物的鑒定為開發(fā)新的治療劑 提供了有吸引力的途徑。本文提供此類化合物。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其溶劑合物
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其溶劑合物
2.權利要求1所述的化合物或其可藥用酸加成鹽、或其溶劑合物，其中 η是整數(shù)1、2或3; m是整數(shù)1、2或3; P是整數(shù)1或2 ；R3是氫、鹵素、CV4烷基或Cy烷氧基； X 代表 0、S、SO2, CR4R5 或 NR6 ；其中R4和R5各自彼此獨立地選自氫、鹵素、羥基、CV4烷基、C1^4烷氧基或芳基； 其中R6是氫、苯基、-CO-R7或-C0-0-R7、其中R7是C^6烷基或氨基； R1是選自吡啶基或嘧啶基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被一個或兩個各自彼此獨立地選自以 下的取代基取代氧、鹵素、羥基、C1^6烷基、CV6烷氧基、多鹵代CV4烷基、苯基、c3_6環(huán)烷基、 C3_6環(huán)烷基氧基、C3_6環(huán)烷基Ci_4烷氧基或NR8R9 ；其中R8和R9彼此獨立地選自氫、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基，且其中R8和R9可以與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基 環(huán)，其可任選被一個或兩個各自獨立地選自C"烷基、C"烷氧基、商素、羥基或CV4烷基羰 基的取代基取代；R2是選自喹啉基或異喹啉基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被一個或兩個各自彼此獨立地選自 以下的取代基取代氫、鹵素、羥基、CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基氧基、多鹵 代Ch烷基和NR10R11 ；其中Rw和R11彼此獨立地選自氫、Cp6烷基、C3_6環(huán)烷基、多鹵代Cy烷基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、或被以下基團取代的Cp6烷基輕基、鹵素、苯基、CV4烷氧基、C3_6環(huán)烷基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基或嗎啉基；且其中Rki和R11可以與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、N-[l，4]_氧氮雜環(huán)庚烷基或嗎啉基環(huán)，其可以任選被一個或兩個各 自彼此獨立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1^4烷基、CV4烷氧基、Cy烷氧基Cy烷 基、C3_6環(huán)烷基、C1^4烷基羰基、C1^4烷氧基羰基、C1^4烷氧基羰基氨基或被羥基取代的Cp6烷 基；芳基是苯基或被一個選自鹵素、CV4烷基、C1^4烷氧基或羥基的取代基取代的苯基。
3.權利要求1所述的化合物，其中R1是選自吡啶基或嘧啶基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被 一個選自以下的取代基取代氫、鹵素、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、多鹵代Ci_4烷基或苯基。
4.權利要求1所述的化合物，其中R2是選自喹啉基或異喹啉基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán) 被一個或兩個各自彼此獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1^6烷基或Cp6烷氧基的取代基取代。
5.權利要求1所述的化合物，其中R2是選自喹啉基或異喹啉基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán) 被NRwR11取代，其中Rki和R11彼此獨立地選自氫、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、多鹵代Cp4烷基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、或被以下基團取代的CV6烷基輕基、鹵素、苯基、C1^4烷氧基、C3_6 環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或嗎啉基。
6.權利要求1所述的化合物，其中R2是選自喹啉基或異喹啉基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán) 被NRkiR11取代，其中Rltl和R11與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、N-[1，4]-氧氮雜環(huán)庚烷基或嗎啉基環(huán)，其可以任選被一個或 兩個各自彼此獨立地選自以下的取代基取代商素、羥基、Cy烷基、CV4烷氧基、Cy烷氧基 CV4烷基、C3_6環(huán)烷基、CV4烷基羰基、CV4烷氧基羰基、CV4烷氧基羰基氨基或被羥基取代的 C1-6焼基。
7.權利要求1所述的化合物，其中R3是氫，η是整數(shù)2，m是整數(shù)3，且X代表0。
8.權利要求1所述的化合物，其中η是整數(shù)2，m是整數(shù)2，且X代表CR4R5,其中R4和R5 各自是氟。
9.權利要求1所述的化合物，其中η是整數(shù)l，m是整數(shù)3，且X代表CR4R5,其中R4和R5 各自是氟。
10.權利要求8或權利要求9所述的化合物，其中R1是2-三氟-甲基吡啶-5-基，或 R1是2-三氟甲基嘧啶-5-基。
11.藥物組合物，其包含可藥用載體和治療活性量的權利要求1至10中任一項所述的 化合物。
12.制備權利要求11所述的藥物組合物的方法，其中將治療活性量的權利要求1至10 中任一項所述的化合物與可藥用載體密切混合。
13.權利要求1至10中任一項所述的化合物，其用作藥物。
14.權利要求1至10中任一項所述的化合物，其用于治療病癥或疾病，所述病癥或疾病 選自P2X7受體介導的病癥或疾病。
15.制備式(I)化合物的方法，其中a)任選在至少一種合適的偶合試劑和/或合適的堿的存在下，在至少一種反應惰性溶 劑中，使式(II)中間體與式(III)中間體反應；
全文摘要
本發(fā)明涉及具有P2X7拮抗性能的新穎的式(I)化合物，包含這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的化學方法和它們在動物(尤其人)中治療或預防與P2X7受體活性有關的疾病中的用途。
文檔編號C07D413/14GK102066360SQ200980124659
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月21日 優(yōu)先權日2008年4月22日
發(fā)明者A·D·萊布薩克, B·J·布蘭斯泰特, C·J·洛夫, D·M·史密斯, D·韋納, E·A·格利亞森, J·C·雷赫, J·D·維納布爾, J·E·里納爾茨, J·G·布賴滕布歇爾, L·P·庫伊曼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司