專利名稱：氨基吡啶衍生物的制作方法
氨基吡啶衍生物本發(fā)明涉及氨基吡啶衍生物和制備該衍生物的方法，在制備該衍生物中所用的中 間體，含有該衍生物的組合物，和該衍生物的應用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的氨基吡啶衍生物是組織激肽釋放酶的抑制劑，并且具有許多治療應用， 特別是用于治療炎性疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。本發(fā)明的化合物是人組織激肽釋放酶(KLKl)的選擇性抑制劑。具體地，它們顯示 的抑制KLKl的能力大于它們抑制其它胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的能力。人組織激肽釋放酶，KLKl (EC. 3. 4. 21. 35，也稱為hKl，腺激肽釋放酶和尿激肽釋放 酶)是屬于激肽釋放酶基因家族的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，該家族具有14個其它成員 (包括前列腺特異性抗原)(G. MJousef等，Endocrine Rev.(內(nèi)分泌綜述)，2001，22，184)。 其它緊密相關(guān)的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶包括血漿激肽釋放酶，凝血酶，胰蛋白酶和纖溶 酶?；钚訩LKl是一種膜結(jié)合酶并且被廣泛表達。在胰腺、唾液腺、結(jié)腸、腎臟、淋巴結(jié)、前列 腺、小腸、胃、甲狀腺和陰道中觀察到最強表達。在肺中存在KLKl的中度表達，并且在慢性 肺損傷后還可以在患者的唾液中檢測到表達和在痰中檢測到其增加的活性。KLKl可以通過有限蛋白酶解從激肽原釋放激肽，胰激肽從低分子量激肽原釋放， 而緩激肽從高分子量激肽原釋放(K. D. Mioola等，Pharmacological Rev.(藥理學綜述)， 1992，44，1)。激肽如胰激肽(Lys-緩激肽)和緩激肽是炎癥的有效介體。激肽的作用是通 過兩種主要緩激肽受體亞型(Bi和B2)的活化來介導的，Bl和B2都是七個跨膜G蛋白偶 聯(lián)受體家族的成員。Bl受體參與慢性應答并且在基礎(chǔ)水平上具有低表達，但是在組織損傷 和/或炎癥后被上調(diào)，而B2受體參與急性應答并且被組成型表達。KLKl還激活基質(zhì)金屬 蛋白酶(MMPs)，前-膠原酶和前-明膠酶，并且裂解胰蛋白酶樣生長因子結(jié)合蛋白-3(J. A. Clements 等，Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.，2004，41，265-312)。還報道了 KLKl 可以直接激 活緩激肽受體(C. Hecquet 等，Mol. Pharmacol.(分子藥理學)，2000, 39，508-515)。已經(jīng)顯示激肽是變應性炎癥如哮喘和枯草熱中的重要介體(S. C. Chrstiansen 等，J.Clin. Invest.(臨床研究期刊)，1987，79，188-197)，并且主要負責在哮喘患者的 氣道中的激肽釋放的酶是KLKl (S. C. Chrstiansen等，Am. Rev. Respir. Dis.(美國呼吸 道疾病綜述)，1992，145,900-905)。還已經(jīng)證明炎性細胞釋放KLKl (I. T. Lauredo等， Am. J. Physiol. Lung CellMol. Physiol.(美國生理學肺細胞分子生理學期刊)，2004，286， 734)。抑制KLKl可能是一種治療哮喘的新方法。另外，KLKl已經(jīng)涉及許多其它疾病狀態(tài)，包括急性胰腺炎(T.Griesbacher， Pharmacology (藥理學)，2000，60，113 ；T. Griesbacher 等，Br. J. Pharmacol.(英國藥理學 期刊)，2003，139，299)，炎性腸病(A. Stadnicki，Digestive and Liver Disease (消化系統(tǒng) 和肝臟疾病)，2005，37，648 ；A. Stadnicki 等，Digestive Diseases and Science (消化系 統(tǒng)疾病和科學),2003，48，6I5)，關(guān)節(jié)炎(R. W. Colman, Immunopharmacology (免疫藥理學)， 1999，43，103 ；R. J. Williams, Brit. J. Rheumatology (英國風濕病學期刊)，1997，36，420)。高水平的循環(huán)KLKl誘導慢性低血壓，抑酶肽-一種非選擇性KLKl抑制劑-已經(jīng)顯示抑制這個的作用(J. N. Sharma 等，Pharmacology (藥理學)，1995，50，363 ；Q. Song 等， Immunopharmacology (免疫藥理學)，1996，32，105)。先前已經(jīng)研究激肽拮抗劑(如緩激肽受體拮抗劑)作為潛在的治療劑用于治療 許多炎性病癥(F. Marceau 和 D. Regoli，Nature Rev.，DrugDiscovery (自然綜述，藥物發(fā) 現(xiàn))，2004，3,845-852)。特別是，已經(jīng)研究緩激肽B2受體拮抗劑作為氣道疾病的潛在治療 (W. M. Abraham 等，Eur. J. Pharm.(歐洲藥理學期刊)，2006，533，215)。存在證據(jù)證明KLKl在癌癥中發(fā)揮作用(K. D. Bhoola等，Curr. Opin. Invest. Drugs (研究藥物新觀點)，2007，8，462)。KLKl通過活化基質(zhì)金屬蛋白酶、前膠原蛋白酶和 前明膠酶而在增加腫瘤侵入性中發(fā)揮作用(K. D. Mioola等，Biol. Chem.(生物化學)，2001， 382，77 ；H. Tschesche 等，Adv. Exp. Med. Biol.(實驗藥物生物學進展)，1969，247A, 545)。另 外，KLKl通過釋放促有絲分裂的激肽而間接參與促進增殖(R. A. Roberts等，J. Cell. Sci. (細胞科學期刊)，1989，94，527)。KLKl還參與生長因子調(diào)節(jié)，并且涉及各種生長因子例如EGF，NGF的前體的加工。KLKl的內(nèi)源性抑制劑包括絲氨酸蛋白酶抑制劑、kallistatin,抗蛋白 C(antiprotein C)，α i-抗胰蛋白酶，和α i-抗胰凝乳蛋白酶。抑酶肽也是一種有效的非選 擇性KLKl抑制劑。先前已經(jīng)報道了 KLKl的低分子量抑制劑(MJzelke等，WO 199204371 ； M. Szelke 等，WO 199507291 ；C. Olivier 等，Peptides (肽)，2000，705 ；Μ. M. Staveski 等， WO 2003101941 ;M. Tokumasu 等，WO 2005095327 ;J. Burton 等，US 5464820)。也已經(jīng)報 道KLKl抑制劑在變應性炎癥(M. Szelke等，Braz. J.Med· Biol. Res.(巴西醫(yī)藥生物學 研究期刊)，1994，27，1943 ；D. M. Evans 等，Immunopharmacology (免疫藥理學)，1996， 32，117)，檸檬酸誘導的咳嗽(R. L. Featherstone 等，Lung (肺)，1996，174，269)和急性 胰腺炎(T. Griesbacher 等，Br. J. Pharmacol.，2002，137，692)的動物模型中顯示活性。 KLKl抑制劑還顯示在癌癥模型中具有活性(KLK1抑制劑以劑量依賴性方式抑制基質(zhì)膠 (matrigel)侵襲試驗中腫瘤細胞的遷移(W. C. Wolf等，Am. J. Pathol (美國病理學期刊)， 2001，159，1797)。具有納摩爾效力的抑制KLKl的人KLKl抗體已經(jīng)在哮喘的變應性綿羊模 型中顯示活性。該抗體抑制晚期支氣管收縮和完全阻斷氣道過度反應(D. J. Sexton等，WO 2006017538)。體外結(jié)合和使KLKl失活的透明質(zhì)酸已經(jīng)顯示阻斷豬胰腺彈性蛋白酶在綿羊中誘 導的支氣管收縮(M. Scuri等，Am. J. Respir. Crit. Care Med.(美國呼吸道危重病護理藥物 期刊),2001,164，1855)。激肽釋放酶-結(jié)合蛋白(KBP)是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑(絲氨酸蛋白酶抑制 蛋白)，其特異性結(jié)合組織激肽釋放酶并且抑制激肽釋放酶活性。已經(jīng)顯示KBP抑制視 網(wǎng)膜新血管生成，并且通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來減少血管滲漏(G. Gao等， Diabetologia (糖尿病學)，2003，46，689)和通過減少VEGF生成來抑制胃癌生長(L. Lu等， Mol. Cancer. Ther.(分子癌癥療法)，2007，6，3四7)。VEGF也已經(jīng)與血視網(wǎng)膜屏障損壞相 關(guān)聯(lián)，血視網(wǎng)膜屏障損壞是糖尿病視網(wǎng)膜病的一個標志(D. A. Antonettie等，Diabetes (糖 尿病)，1998，47，1953)。VEGF也參與慢性炎癥中氣道血管的重塑(D. M. McDonald, Am. J. Respir. Crit. Care Med.(美國呼吸道危重病護理藥物期刊),2001,164，S39)。相對于胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶家族其它成員、特別是血漿激肽釋放酶的選擇性
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑合物， 其中R1選自(C1-C10)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，芳基，雜芳基和芳基(C1-C4)烷基_，且R2選自 H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH, (C3-C10)環(huán)烷基和芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物，其中R4選自(C1-C10)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4)烷 基-和芳基(C1-C4)烷基_，并且R5選自H和(C1-C6)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物，其中R4和R6與它們連接的原子一起可以形成4-7元含N環(huán)，其任選地含有一個碳-碳雙鍵、 任選地含有另一個選自N、0和S的雜原子和任選地在碳上被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵素，CN和羥基；或R5不存在且R4和R6與它們連接的原子一起可以形成5、6或9元單-或二 -環(huán)含N芳 環(huán)，其任選地含有另一個選自N和0的雜原子且任選地在碳上被1、2或3個獨立地選自以 下的取代基取代(C「C6)烷基，(C「C6)烷氧基，商素，芳基，COOR14和羥基；或 R4和R6可以一起形成根據(jù)式II或式III的基團
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物，其中R6選自H和(C1-C6)烷基，且R7選自H，(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、芳 基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基_、芳基(C2-C4)烯基_、雜芳基(C1-C4)烷基_、-SO2 (C1-C6)烷 基和-SA芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起可以形成5-6元含N環(huán)，所述5-6元含 N環(huán)任選地含有另一個選自N、0和S的雜原子且任選地被1或2個獨立地選自以下的取代 基取代(c「c6)烷基，(C「C6)烷氧基，^f素，CN和羥基，所述含N環(huán)也可以任選地與芳基稠合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物，其中R8，R9和R10獨立地選自H、(C1-C10)烷基和鹵素，且R11和R12是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3-氯-苯基)_乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，5- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)_乙基]-酰胺；(R)-I-異丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l_[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)_氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R) -1-異丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S) -1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R) -1-異丁基-吡咯烷-2-甲酸[(S) -1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(S) -N- (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3- (3,4- 二氟-苯基)-2- (2- 二異丙基氨基_乙 酰氨基)_丙酰胺；(R)-I-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2-(異丙基-甲基-氨基)_丙酰胺；(R) -2- 二甲基氨基-3-甲基-戊酸[⑶-1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-N_[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2- 二甲基氨基-3，3- 二甲基-丁酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-I-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基 甲?；鵠-2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-I-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基 甲?；鵠-2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺；(S)-I-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(R)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2， 2-雙環(huán)己基-乙基}_酰胺；3-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3， 4-二氟-苯基)_乙基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3-氟-苯基)_乙基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；· 3-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[⑶-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；·3，5-二甲基-IH-吡咯-2-甲酸[(S)-I-[(6-氨基-2-甲基-吡啶_3_基甲基)-氨基 甲酰基]-2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氯-苯基)-乙 基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氟-苯基)-乙 基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；(S)-N-{⑶-1-[ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-環(huán)己基-乙基}-2-(異 丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；(S) -N- {⑶-1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-環(huán)己基-乙基} -2- 二 乙基氨基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氫-萘-1-基)-乙 基]-2-(異丙基-甲基-氨基)_丙酰胺；(R) -2- 二甲基氨基-3-甲基-戊酸[⑶-1- [ (6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-N-[(S)-l-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氯-苯基)-乙 基]-2- 二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；(幻4-[(幻-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基].-2-(異丙基-甲基_-氨基)-丙酰胺 (S) -N-[(S)-I-[(6-氨基_吡啶-3-基甲基)_氨基甲?；鵠-2-(3-氯-苯基)-乙基].-2-(異丙基-甲基_-氨基)-丙酰胺 (S) -N-{(S)-l-[(6-氨基_吡啶-3--基甲基)_-氨基甲?；鵠-2-間_甲苯基-乙基}.-2-(異丙基-甲基_-氨基)-丙酰胺 (S) -N-[(S)-I-[(6-氨基_吡啶-3-基甲基)_-氨基甲?；鵠-2-(3-三.氟甲基-苯基).-乙基]-2-(異丙基-甲基-氨基)_丙酰胺；和它們的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物，其用于治療。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療或預防涉及KLKl活性的疾病或病癥。
11.一種治療涉及KLKl活性的疾病或病癥的方法，包括向需要其的受治療者施用治療 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑合物。
12.權(quán)利要求10的應用或權(quán)利要求11的方法，其中所述涉及KLKl活性的疾病或病癥 選自炎性或呼吸障礙或病癥，其選自哮喘(變應性和非變應性)、慢性阻塞性肺病(COPD)、 變應性鼻炎(枯草熱)、咳嗽、由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)導致的惡化、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨病關(guān)節(jié)炎(osteopathic arthritis)、骨關(guān)節(jié)炎、鼻炎、竇炎、炎 性腸病(如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、免疫介導的糖尿病、急性胰腺炎和間質(zhì)性膀 胱炎、結(jié)膜炎、牙周病、慢性前列腺炎、慢性復發(fā)性腮腺炎、炎性皮膚病癥(例如，銀屑病，濕 疹)和WRS (全身炎癥反應綜合征)；平滑肌痙攣(例如，哮喘，心絞痛)、RDS (呼吸窘迫綜 合征)、鼻-結(jié)膜炎、鼻溢、蕁麻疹或腫瘤性疾病。
13.權(quán)利要求10的應用或權(quán)利要求11的方法，其中所述涉及KLKl活性的疾病或病癥 選自哮喘(變應性和非變應性)、慢性阻塞性肺病(C0PD)、變應性鼻炎(枯草熱)、咳嗽、由 哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)導致的惡化。
14.權(quán)利要求10的應用或權(quán)利要求11的方法，其中所述涉及KLKl活性的疾病或病癥 選自哮喘(變應性和非變應性)和咳嗽。
15.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或其互變異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑合物，和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物包含這些化合物的組合物；這些化合物在治療(如哮喘或COPD)中的應用；和用這些化合物治療患者的方法；其中R1-R11如本文定義。
文檔編號C07D409/12GK102076666SQ200980124894
公開日2011年5月25日 申請日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者克里斯汀·伊麗莎白·艾倫, 戴維·菲利普·魯克, 戴維·邁克爾·埃文斯, 約翰·霍頓 申請人:萬梯雅有限公司