專利名稱：用于治療神經(jīng)退行性疾病的雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于治療神經(jīng)退行性疾病的具有脂肪鏈取代的喹啉或喹喔啉 結(jié)構(gòu)域的嵌合型化合物，和制備該種化合物的方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著平均壽命的延長，越來越多的人患上神經(jīng)退行性疾病(如，阿爾茨海默氏癥 或帕金森氏癥)的痛苦。神經(jīng)退行性疾病是一種漸進(jìn)性地影響神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦部)功能的疾病。該疾 病可以較快或較慢地發(fā)展(數(shù)周到數(shù)年)，并且經(jīng)常是不可逆的。因此，神經(jīng)細(xì)胞尤其是神 經(jīng)元的功能會發(fā)生惡化，從而可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。根據(jù)受該疾病影響的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的不 同，會有不同的功能(如運(yùn)動技能、語言、記憶、感知或認(rèn)知)受到影響。最常見的神經(jīng)退行 性疾病包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。影響全球約MOO萬人的阿爾茨海默氏癥，是一種導(dǎo)致精神功能漸進(jìn)并且不可逆 轉(zhuǎn)地喪失的腦組織疾病。第一個癥狀是失去對近期所發(fā)生事情的記憶(健忘癥)，然后是 認(rèn)知功能缺失擴(kuò)展到語言區(qū)域(失語癥)、運(yùn)動組織區(qū)域(失用癥)、視覺識別區(qū)域(失認(rèn) 癥)和執(zhí)行功能區(qū)域(如決策和計劃)。帕金森氏癥會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)并引起漸進(jìn)發(fā)展的運(yùn)動障礙，特別是身體的震顫。

發(fā)明內(nèi)容
目前，給這兩種疾病開出的藥物僅能夠延緩疾病的發(fā)展。沒有任何藥物能夠治愈 該種疾病，也沒有藥物能阻止其發(fā)展，因此需要發(fā)現(xiàn)新的更有效的分子來治療這些神經(jīng)退 行性疾病。因此，本發(fā)明涉及一種具有如以下結(jié)構(gòu)式⑴的化合物HetAr-X-CH1R2 (I)其中，-HetAr代表選自以下基團(tuán)的基
權(quán)利要求
1. 一種如以下結(jié)構(gòu)式⑴的化合物HetAr-X-CH1R2 (I)其中，-HetAr代表選自以下基團(tuán)的基
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，當(dāng)HetAr代表
3.如權(quán)利要求1和2中任一項所述的化合物，其特征在于， -當(dāng)R1代表氫原子時，那么R2代表氫原子；以及-當(dāng)R1代表OR5基時，那么R2代表氫原子或者選自(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6) 環(huán)烷基的鏟基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其特征在于，R1和R2都代表氫原子或其 中R1代表OH基并且R2代表(C2-C6)炔基(如-C ε CH)、(C2-C6)烯基(如-CH = CH2-)或 者(C3-C6)環(huán)烷基(如-C3H5)，優(yōu)選地，代表-C ε CH基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其特征在于，該所述化合物是選自那么X代表Xl鏈，該鏈?zhǔn)前苯舆B接到HetAr上
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，用作藥物特別是用作神經(jīng)營養(yǎng)或神經(jīng)保 護(hù)藥物時，該化合物可有效地治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化癥或腦血管意外等)。
7.一種藥物組合物，其至少包含一個如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物以及藥 學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含另一種活性成分， 這種活性成分尤其可用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，有利地，選自乙酰膽堿酯酶抑制劑， 如，多奈哌齊(Donez印il)、加蘭他敏(Galantamine)、利凡斯的明(Rivastigmine)、美金剛 胺(Memantine)和他克林(Tacrine)；單胺氧化酶抑制劑，如，司來吉蘭(Selegiline)；鄰苯 二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如，恩他卡朋(Entacapone)；谷氨酸受體抑制劑，如，金剛烷胺 (Amantadine)和巴氯酚(Baclofen)；膽堿能激動劑，如，沙可美林(Sabcomeline)；多巴胺 能激動劑，如，培高利特(Pergolide)、卡麥角林(cabergoline)、羅平尼咯(ropinirole)、 和普拉克索(pramipexole)；神經(jīng)遞質(zhì)類似物或前體物，如，L_3，4-二羥基苯基丙氨酸)；以 及抗膽堿能藥，如，苯海索(Trihexyphenidyl)和曲帕替平(Tropat印ine)。
9.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，其中R1代表如 權(quán)利要求1中所定義的OR5基并且R2代表如權(quán)利要求1中所定義的R2a基，其特征在于，該 方法包括以下步驟-將以下結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與結(jié)構(gòu)式R2b-M的化合物相結(jié)合 HetAr-X-CHO (II)其中HetAr和X如權(quán)利要求1中所定義，其中Ra代表如權(quán)利要求1中所定義的1^基，可選擇地以保護(hù)的形式，M代表連接到鹵 素原子如溴或氯的堿金屬(如鋰)或者堿土金屬(如鎂)， 而產(chǎn)生如以下結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 HetAr-X-CH(OH)R2b (III)其中，HetAr和X如權(quán)利要求1中所定義，并且R2b如上文所定義， -可選擇地，對R2b基進(jìn)行脫保護(hù)而產(chǎn)生脫保護(hù)形式的I^a基，如權(quán)利要求1中所定義， 從而產(chǎn)生如以下結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物 HetAr-X-CH(OH)R2a (Ia) 其中，HetAr、R2a和X如權(quán)利要求1中所定義；-可選擇地，對在前面步驟中獲得的結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物的OH基進(jìn)行取代，而產(chǎn)生如 以下結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物 HetAr-X-CH(ORla)R2a (Ib)其中，HetAr, Rla、R2a和X如權(quán)利要求1中所定義，以及-對前面步驟中獲得的且與化合物(III)、(Ia)或(Ib)相對應(yīng)的化合物(I)進(jìn)行回收。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式(II)的化合物是通過氧化如以 下結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物的醇官能團(tuán)而獲得的HetAr-X-CH2 (OH) (IV)其中，HetAr和X如權(quán)利要求1中所定義。
11.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，其中X代表如 權(quán)利要求2中所定義的Xl鏈，其特征在于，該方法包括以下步驟-以下結(jié)構(gòu)式(V)的化合物與以下結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物之間進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)HetAr-Hal (V)，其中，Hal代表氯或溴原子并且HetAr如權(quán)利要求1中所定義， R2R1CH-Xl-H (VI),其中，R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，并且Xl如權(quán)利要求2中所定義， -可選擇地，對前面的Sonogashira偶聯(lián)步驟中所獲得的化合物的三鍵進(jìn)行氫化，以及 -對前面步驟中所獲得的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物進(jìn)行回收。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，HetAr代表
13.如權(quán)利要求11和12中任一項所述的方法，其特征在于，R2代表氫原子并且R1如 權(quán)利要求1中所定義，有利地，代表氫原子或者OH基，優(yōu)選地，代表OH基。
14.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，其中，X代表 如權(quán)利要求2中定義的-NH-C0-X2-基，其特征在于，該方法包括以下步驟-以下結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物與以下結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物進(jìn)行肽偶聯(lián) HetAr-NH2 (VII),其中，HetAr如權(quán)利要求1中所定義， Z-XZ-CHR1R2 (VIII),其中，Z可選擇地代表活性形式的羧酸官能團(tuán)，X2如權(quán)利要求2中的定義，而產(chǎn)生如以 下結(jié)構(gòu)式(Ic)的化合物HetAr-NHC0-X2-CHR1R2 (Ic)，其中，HetAr、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義并且X2如權(quán)利要求1中所定義，以及 -對與前面步驟中獲得的化合物(Ic)相對應(yīng)的化合物(I)進(jìn)行回收。
15.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法，其中，X代 表-NH-CH2-X3-基，其中X3代表包含7至19個碳原子優(yōu)選9至15個碳原子的線性飽和或 不飽和烴鏈，其特征在于，該方法包括以下步驟-以下結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物與以下結(jié)構(gòu)式(IX)的化合物進(jìn)行肽偶聯(lián)HetAr-NH2 (VII),其中，HetAr如權(quán)利要求1中的定義，Z-XS-CHR1R2 (IX)，其中，Z可選擇地代表活性形式的羧酸官能團(tuán)，X3如上述定義，而產(chǎn)生如以下結(jié)構(gòu)式 (X)的化合物HetAr-NHCO-XS-CHR1R2 (X)，其中，HetAr、R1和R2如權(quán)利要求1中的定義，X3如上述定義； -將酰胺官能團(tuán)還原成胺，而產(chǎn)生如以下結(jié)構(gòu)式(Id)的化合物 HetAr-NH-CH2-XS-CHR1R2 (Id)，其中，HetAr、R1和R2如權(quán)利要求1中的定義，X3如上述定義；以及 -對在前面步驟中獲得的化合物(Id)相對應(yīng)的化合物(I)進(jìn)行回收。
16.如權(quán)利要求14或15中任一項所述的方法，其特征在于，HetAr代表
17.如權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，其特征在于，R2代表氫原子并且R1如權(quán) 利要求1中所定義，有利地，代表氫原子或者OH基，優(yōu)選地，代表氫原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或者異構(gòu)體混合物HetAr-X-CHR1R2 (I)，其中-HetAr代表選自以下基團(tuán)的基-X代表包含8至22個碳原子的線性飽和或不飽和烴鏈，并且可選擇被-NH-或-NH-CO-基中斷，-R1代表氫原子或者-OH基、-O(C1-C6)烷基、-OCO((C1-C6)烷基)，-OSO2((C1-C6)烷基)或者-OSO3H，-R2代表氫原子或(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環(huán)烷基。本發(fā)明還涉及一種制備具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法及其應(yīng)用，尤其是用于治療神經(jīng)退行性疾病。
文檔編號C07D215/14GK102099338SQ200980128111
公開日2011年6月15日 申請日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者R·S·沃扎爾, X·弗蘭克, 布魯諾·費(fèi)格德爾, 法尼·施密特, 皮埃爾·凱皮 申請人:國家科學(xué)研究中心