專利名稱：水溶性對(duì)乙酰氨基酚類似物的制作方法
水溶性對(duì)乙酰氨基酚類似物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2008年5月20日遞交的發(fā)明名稱為“水溶性對(duì)乙酰氨基酚類似物” 的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/054，774的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的內(nèi)容全文引入本文作為參考，就如同在下 文中完整列出那樣。
背景技術(shù)：
對(duì)乙酰氨基酚(USAN)或撲熱息痛(INN)(化學(xué)名稱為N- (4-羥基苯基)乙酰胺) 是一種用于控制各種病因引起的發(fā)燒、輕微和嚴(yán)重的疼痛(包括手術(shù)后疼痛)以及各種病 痛和不適的常用的解熱鎮(zhèn)痛藥。對(duì)乙酰氨基酚耐受良好并且沒有許多其它鎮(zhèn)痛藥例如非甾 體抗炎藥(NSAID)或環(huán)加氧酶(COX)抑制劑的不利副作用(例如胃粘膜刺激、對(duì)血小板和 腎功能的不利影響、胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉合并發(fā)癥以及雷伊氏綜合癥)。還證實(shí)對(duì)乙酰氨基酚可以有效地保護(hù)組織免受缺血性損傷(即，由于缺血以及缺 血后的再灌注引起的損傷)。最近發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)豚鼠進(jìn)行低血流全心肌缺血30分鐘然后再灌 注60分鐘時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚可以在豚鼠中減少心肌細(xì)胞的凋亡(參見Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 :H3348_H3355，2007)。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚可以抑制脂 質(zhì)過氧化以及超氧化物陰離子的生成，從而在大腦缺血模型中可以使受到喹啉酸攻擊的大 鼠海馬保持結(jié)構(gòu)完整性(參見 Metabolic Brain Disease 21(2-3) 180-190，2006)。與其 鎮(zhèn)痛應(yīng)用一樣，用對(duì)乙酰氨基酚治療缺血性疾病的一個(gè)重要的要素是治療干預(yù)以及治療性 血液峰濃度出現(xiàn)的速度。由于其出色的鎮(zhèn)痛特性以及起效迅速，阿片制劑在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用(例 如，用于控制手術(shù)后疼痛)。但是，某些阿片制劑的使用通常伴隨著明顯的不利副作用(例 如呼吸抑制、膽道痙攣、便秘、鎮(zhèn)靜、成癮和濫用的可能，以及手術(shù)后的惡心和嘔吐等)，這使 得它們不很令人滿意。而當(dāng)使用NSAID時(shí)，則會(huì)影響凝血(并且還有以上所述的其它副作 用)，這在手術(shù)后是非常不利的，因?yàn)檫@時(shí)需要有效的傷口愈合和凝血。由于某些NSAID、 COX抑制劑以及阿片制劑的不利性質(zhì)、特別是在某些臨床應(yīng)用中的不利性質(zhì)，一直需要開發(fā) 有效的對(duì)乙酰氨基酚制劑。在臨床應(yīng)用中，對(duì)乙酰氨基酚的胃腸外制劑(例如靜脈內(nèi)制劑)是特別有用的。與 口服制劑相比，對(duì)乙酰氨基酚的胃腸外劑型，例如靜脈內(nèi)推注或皮下注射，具有許多治療優(yōu) 勢。例如，胃腸外對(duì)乙酰氨基酚制劑的起效相對(duì)迅速，并且在例如手術(shù)后回復(fù)以及創(chuàng)傷的情 形下易于給藥。此外，由于對(duì)乙酰氨基酚的半衰期相對(duì)較短(約2小時(shí)，參見Goodman and Gillman' sThe Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed, McGraw-Hi11 2001, P704)，胃腸外給藥的對(duì)乙酰氨基酚的劑量可以低于口服的對(duì)乙酰氨基酚，因?yàn)榇蟛糠挚诜?給藥的對(duì)乙酰氨基酚在到達(dá)血液峰濃度之前就從體內(nèi)清除了。盡管期望適于胃腸外給藥的對(duì)乙酰氨基酚劑型，但對(duì)于超越口服劑型的有效的治 療性對(duì)乙酰氨基酚的開發(fā)仍然受到限制。開發(fā)胃腸外劑型的一個(gè)主要的障礙是對(duì)乙酰氨 基酚的低水溶性(約1. 3g/100mL)。為了解決對(duì)乙酰氨基酚本身的溶解性問題，美國專利 4，322，410公開了一種新的對(duì)乙酰氨基酚的水溶性磷酸酯衍生物乙酰氨基苯基二氫磷酸酯)，據(jù)報(bào)道其水溶解度為50g/100mL水。但是，據(jù)報(bào)道該對(duì)乙酰氨基酚衍生物不易發(fā)生 化學(xué)和/或酶水解(因此并不適于臨床應(yīng)用)，因?yàn)槠湫枰獕A性磷酸酶并且在體外需要大約 15小時(shí)才能從衍生物生成所需的對(duì)乙酰氨基酚藥物(參見Chemicaland Pharmaceutical Bulletin 29(2) =577-580,1981) 0其它含磷酸酯的前藥公開于例如，美國專利4，322，410 ； 5，985，856 ；6，204，257 ；6，451，776 ；6，872，838 ；和 7，244，718 ；以及 2007 年 12 月 5 日遞交 的美國專利申請(qǐng)?zhí)?11/999，660(US2008/0318905)。 在歐洲開發(fā)了一種對(duì)乙酰氨基酚的酯前藥，Propacetamol (4-乙酰氨基苯
基2-( 二乙基氨基)乙酸酯)，后來發(fā)現(xiàn)它的局部耐受性低于對(duì)乙酰氨基酚(90%比52%， British Journal of Anaesthesia 94(5) :642_648，2005 ;49 % 比 0 %，Anesthesia and
Analgesia 101 ；90-96，2005)。在歐洲上市的另一種對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品為Perfa^ail ,它 是一種用于在相對(duì)長的時(shí)間內(nèi)(約15分鐘)輸注給藥的大體積的(100-mL)對(duì)乙酰氨基酚 靜脈內(nèi)制劑。由于它們的耐受性以及給藥要求等問題，這些產(chǎn)品均不是最佳的臨床解決方因此，對(duì)于適于以小體積進(jìn)行胃腸外給藥的改進(jìn)的對(duì)乙酰氨基酚型藥物、例如對(duì) 乙酰氨基酚前藥而言，仍然存在明顯尚未滿足的需求。本文中提到的所有出版物、專利、專利申請(qǐng)以及其它文獻(xiàn)均全文引入作為參考。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是式(II)的二鈉鹽
3.包含權(quán)利要求1或2的化合物和載體的制劑。
4.包含有效量的權(quán)利要求1或2的化合物和可藥用的載體的制劑。
5.權(quán)利要求3或4的制劑，其中的載體是鹽水。
6.包含權(quán)利要求1或2的化合物以及選自阿片類、非留體抗炎藥(NSAID)、苯二氮卓類 和巴比妥類的化合物的制劑。
7.包含權(quán)利要求1或2的化合物以及選自下列的化合物的制劑可待因、嗎啡、氫可 酮、氫嗎啡酮、左啡諾、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、萘普生、咖啡因、曲馬多、右丙氧芬、甲己 炔巴比妥鈉、地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、丙氧芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、雙氯芬酸、 米索前列醇、美洛昔康、吡羅昔康、多西拉敏、帕馬溴、卡立普多和布他比妥。
8.基本上純形式的權(quán)利要求1或2的化合物。
9.治療對(duì)對(duì)乙酰氨基酚有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括向個(gè)體施用有效量的權(quán)利要 求1或2的化合物。
10.治療對(duì)對(duì)乙酰氨基酚有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括向個(gè)體施用權(quán)利要求3-7 任一項(xiàng)所述的制劑。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其中的疾病或病癥選自疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷和神 經(jīng)元損傷。
12.權(quán)利要求9或11任一項(xiàng)所述的方法，其中將化合物胃腸外給藥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中將化合物靜脈內(nèi)給藥。
14.權(quán)利要求12的方法，其中將化合物肌肉內(nèi)給藥。
15.權(quán)利要求12的方法，其中將化合物皮下給藥。
16.權(quán)利要求9或11-15任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物的劑量為約300mg至約2.6g。
17.權(quán)利要求16的方法，其中化合物的劑量為約1.3g至約1. 9g。
18.權(quán)利要求16或17的方法，其中劑量的體積為約ImL至約25mL。
19.權(quán)利要求18的方法，其中劑量的體積為約IOmL至約20mL。
20.權(quán)利要求18的方法，其中劑量的體積為約ImL至約10mL。
21.權(quán)利要求18的方法，其中劑量的體積為約5mL至約10mL。
22.權(quán)利要求16-21任一項(xiàng)所述的方法，其中的劑量每天給藥一次以上。
23.權(quán)利要求16-21任一項(xiàng)所述的方法，其中的劑量每隔一天給藥一次或更少。
24.用作藥物的權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。
25.—種或多種權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物在生產(chǎn)用于 治療疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物用于治療疼痛、發(fā)燒、炎 癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的用途。
27.用于治療或預(yù)防疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的藥盒，其包含權(quán)利要 求1或2的化合物；和用于治療或預(yù)防疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的使用說 明。
28.用于治療或預(yù)防疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的藥盒，其包含權(quán)利要 求3-7任一項(xiàng)所述的制劑；和用于治療或預(yù)防疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷 的使用說明。
29.一種低體積/高濃度制劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物和可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了適于胃腸外給藥的水溶性對(duì)乙酰氨基酚前藥和制劑。還提供了用對(duì)乙酰氨基酚前藥治療對(duì)對(duì)乙酰氨基酚有響應(yīng)的疾病或病癥(例如發(fā)燒和/或疼痛)的方法、藥盒、單位劑型以及與另外的藥物的聯(lián)合形式。
文檔編號(hào)C07C229/00GK102149672SQ200980128218
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日
發(fā)明者K·R·布雷, N·穆罕默德 申請(qǐng)人:紐羅吉斯克斯公司