專利名稱：選擇性胱天蛋白酶抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)化合物和它們的藥物用途。更具體地，本發(fā)明涉及胱天蛋白酶的 選擇性抑制劑和它們用于預(yù)防和/或治療受治者的各種疾病和病癥的用途。
背景技術(shù)：
胱天蛋白酶包括具有眾所周知的在凋亡信號傳導(dǎo)途徑和細胞分解中起關(guān)鍵介體 作用的半胱氨酸蛋白酶家族。白介素轉(zhuǎn)變酶(ICE)，也稱作胱天蛋白酶-1，是首先被識別 的胱天蛋白酶。在人類中，已經(jīng)進一步識別了 11種其它已知胱天蛋白酶。胱天蛋白酶根 據(jù)它們的效果被分類成兩大組促凋亡(proapoptotic)胱天蛋白酶(胱天蛋白酶_2，3， 6,7,8,9,10)和促炎(proinflammatory)胱天蛋白酶(胱天蛋白酶_1，4，5，11，12)。促凋 亡胱天蛋白酶被分成起始子(胱天蛋白酶_2，8，9，10)，也稱為組II，和凋亡過程的處決 者(executioner)(胱天蛋白酶_3，6，7)或組III。白介素轉(zhuǎn)變酶(ICE)，也稱作胱天蛋白 酶-1，僅具有促炎作用。有越來越多的證據(jù)表明胱天蛋白酶在非常多的病理中起作用。例如，已知促凋亡 胱天蛋白酶涉及許多心血管疾病的發(fā)病機理。一些促凋亡胱天蛋白酶如胱天蛋白酶_8還 擁有可能有助于腫瘤進展的非凋亡功能。胱天蛋白酶-1在對于致病性感染以及炎性和自 身免疫紊亂的響應(yīng)中起重要作用。另外，胱天蛋白酶-1活性在糖尿病患者的視網(wǎng)膜中升 高，并且構(gòu)成哺乳動物心臟的心肌細胞程序性細胞死亡的關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)劑。胱天蛋白酶還 在神經(jīng)變性疾病和外傷中起作用。例如，已經(jīng)顯示胱天蛋白酶_3級聯(lián)(cascade)由于外傷 性脊髓損傷而高度活化。最后，已經(jīng)報道了肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)患者的胱天蛋白酶-1和 胱天蛋白酶-3的活化和ALS末期小鼠模型中的胱天蛋白酶_7，-8和-9的活化。據(jù)報道，在 急性疾病(例如膿毒病，心肌梗死(MI)，缺血性卒中，脊髓損傷(SCI)，外傷性腦損傷(TBI)) 和神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病，帕金森病和亨廷頓病，和多發(fā)性硬化(MS))的細胞損 傷位點經(jīng)常觀察到凋亡和胱天蛋白酶活性(特別是胱天蛋白酶_3)水平提高。由于胱天蛋白酶涉及許多疾病，已經(jīng)開發(fā)出數(shù)種化合物和方法以鈍化它們。例如， 廣譜不可逆胱天蛋白酶抑制劑芐氧基羰基-Val-Ala-Asp-氟甲基酮(z-VAD-fmk)在動物模 型中是保護性和有效阻斷死亡受體介導(dǎo)的肝損傷(Rodriguez等(1996)，J Exp Med. 1996 Nov 1 ；184(5) :2067-72)。在動物模型中，心肌梗死和導(dǎo)致的肌細胞死亡被z-VAD-fmk和相 關(guān)的肽抑制劑改善(Yaoita等，91998)Circulation 97 :276_281)。還有許多努力用于識別 肽酶的抑制劑。例如，Hanz Iik 和 Thompson (J.Med. Chem. (1984)，27 (6)，711-712)描述了 用于鈍化硫醇蛋白酶的插烯氨基酸酯。Thompson等(J. Med. Chem. (1986)，29 (1)，104-111) 描述了羧基改性的氨基酸和肽作為蛋白酶抑制劑。Liu和Hanzlik制備了一系列肽基邁克 爾受體(P^tidyl Michael acc印tor)，其具有不同的吸電子基團，有不同的識別和結(jié)合基 團，作為木瓜蛋白酶(半胱氨酸蛋白酶家族成員之一)的鈍化劑。類似地，Palmer wt等的 美國專利5，976，858和6，287，840描述了含有與吸電子基團共扼的乙烯基的不可逆半胱氨 酸蛋白酶抑制劑。然而，這些和其它化合物對于胱天蛋白酶不是有效的，因為胱天蛋白酶屬 于最特異性的內(nèi)肽酶。
考慮到它們在幾種疾病和病癥中所起的作用，需要能夠選擇性地靶向特定的胱天 蛋白酶或一組胱天蛋白酶的化合物。還需要用于治療胱天蛋白酶相關(guān)的疾病的有效藥物組 合物和方法。本發(fā)明針對的是這些對于新療法、新治療方法、化合物和藥物組合物的需要。本發(fā)明的另外的特征將通過閱讀下面的本發(fā)明的公開內(nèi)容、附圖
和描述而明顯。發(fā)明概述本發(fā)明涉及如本文中定義的根據(jù)式I，IA，II, IIA, III或IIIA中任一個的化合物， 其組合物和用于預(yù)防和/或治療受治者的胱天蛋白酶相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明的具體方 面涉及如本文定義的根據(jù)式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一個的化合物的用途。本發(fā)明的一個方面涉及用于預(yù)防和/或治療需要它的受治者的胱天蛋白酶相關(guān) 的疾病的方法，該方法包括向所述受治者給藥有效量的如本文定義的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一個表示的化合物。本發(fā)明的一個方面涉及如本文定義的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一個表 示的化合物用于預(yù)防和/或治療需要它的受治者的胱天蛋白酶相關(guān)的疾病的用途。本發(fā)明的另一相關(guān)方面涉及如本文定義的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一 個表示的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療需要它的受治者的胱 天蛋白酶相關(guān)的疾病。本發(fā)明的一個方面涉及用于治療細胞或組織中受胱天蛋白酶活性影響的過度凋 亡的方法，該方法包括使所述細胞或組織與有效量的一種或多種如本文定義的由式I， IA, II，IIA, III或IIIA中任一個表示的化合物接觸，以治療過度凋亡。本發(fā)明的一個具體方面涉及如本文定義的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一 個表示的化合物用于凋亡介導(dǎo)的疾病的用途。如本文定義的胱天蛋白酶相關(guān)的疾病選自由以下組成的組凋亡介導(dǎo)的疾病， IL-I介導(dǎo)的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎性(autoinflammatory)疾病，增生性疾 病，傳染病，變性疾病，視網(wǎng)膜異常，炎性腹膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，胰腺炎，哮喘，呼吸窘迫綜合征， 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(erythematous)，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎， 糖尿病，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性中性白細胞減少，血小板減少，肝炎，炎性腸 病，局限性回腸炎，銀屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨質(zhì)疏松癥，白血病和相 關(guān)紊亂，多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)疾病，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，膿毒病，膿毒性休克，阿爾 茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，腦缺血，癲癇，心肌缺血，急性和慢性心臟病，心肌梗死，充 血性心力衰竭，動脈粥樣硬化，脊髓性肌萎縮，肌萎縮側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，HIV相關(guān)的腦 炎，老化，由卒中造成的神經(jīng)性損傷，潰瘍性結(jié)腸炎，外傷性腦損傷，脊髓損傷，乙型肝炎，丙 型肝炎，庚型肝炎，肝相關(guān)疾病，腎病和HIV感染。根據(jù)本發(fā)明的化合物的具體實例示于表1中。本發(fā)明還提供靶向胱天蛋白酶的方法和策略。在一個實施方案中，該方法包括設(shè) 計自殺(suicide)底物，導(dǎo)致對胱天蛋白酶的永久抑制。優(yōu)選地，該方法包括設(shè)計一種底 物，該底物對于胱天蛋白酶，特別是一種或多種特定的胱天蛋白酶是足夠可識別的，以適配 到其中，從而潛在地在特定位置裂開(cleave)，裂開方式使得胱天蛋白酶酶不可逆地結(jié)合 于底物，從而導(dǎo)致該胱天蛋白酶的永久抑制。在一些實施方案中，本發(fā)明的自殺底物是乙烯基吸電子基團(EWG)。本發(fā)明的更多方面將由以下的描述、權(quán)利要求和其中的概括而對本領(lǐng)域技術(shù)人員 顯而易見。發(fā)明詳述A)發(fā)明綜沭本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了具有有益藥物性質(zhì)的化合物，并且這些化合物可有效用于 胱天蛋白酶介導(dǎo)的疾病如膿毒病，心肌梗死，缺血性卒中，脊髓損傷(SCI)，外傷性腦損傷 (TBI)和神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化(MS)和阿爾茨海默病，帕金森病，和亨廷頓病)。B)本發(fā)明的化合物寬泛而言，本發(fā)明涉及由式I表示的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是PhCH2OC(0)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是H或CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a和b都是0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a是0并且b是1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1處于反式構(gòu)型。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，R1是1)SO2R5,2)SO3R5 ；或3)SOR5,其中R5是C1-C6烷基，芳基或雜環(huán)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是1)H,2)鹵素，3)鹵代烷基，4)C1-C6烷基，或5)C3-C7環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2是H或Cl。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是Cl。
13.式IA的化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其包括式IIA的化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其包括式IIA的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其包括式IIIA的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其包括式IIA的化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求1或13的化合物，其選自由以下組成的組化合物#48，化合物#51， 化合物#53，化合物#57，化合物#55，化合物#59和化合物#88。
19.一種中間體化合物，其選自由以下組成的組化合物#4，化合物#12，化合物#16和 化合物#20。
20.一種用于預(yù)防和/或治療需要它的受治者的胱天蛋白酶相關(guān)的疾病的藥物組合 物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物。
21.一種用于預(yù)防和/或治療需要它的受治者的胱天蛋白酶相關(guān)的疾病的方法，該方 法包括向所述受治者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防 和/或治療需要它的受治者的胱天蛋白酶相關(guān)的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物用于預(yù)防和/或治療需要它的受治者的胱 天蛋白酶相關(guān)的疾病的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述胱天蛋白酶相關(guān)的疾病選自由以下組成 的組凋亡介導(dǎo)的疾病，IL-I介導(dǎo)的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎性疾病，增生性 疾病，傳染病，變性疾病，視網(wǎng)膜異常，炎性腹膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，胰腺炎，哮喘，呼吸窘迫綜合 征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，糖尿病，自身 免疫性溶血性貧血，自身免疫性中性白細胞減少，血小板減少，肝炎，炎性腸病，局限性回腸 炎，銀屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨質(zhì)疏松癥，白血病和相關(guān)的紊亂，多發(fā) 性骨髓瘤相關(guān)疾病，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，膿毒病，膿毒性休克，阿爾茨海默病，帕 金森病，亨廷頓病，腦缺血，癲癇，心肌缺血，急性和慢性心臟病，心肌梗死，充血性心力衰 竭，動脈粥樣硬化，脊髓性肌萎縮，肌萎縮側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，HIV相關(guān)的腦炎，老化，由 卒中造成的神經(jīng)性損傷，潰瘍性結(jié)腸炎，外傷性腦損傷，脊髓損傷，乙型肝炎，丙型肝炎，庚 型肝炎，肝相關(guān)疾病，腎病和HIV感染。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任何一項所述的用途，其中所述胱天蛋白酶相關(guān)的疾病選自由以下組成的組凋亡介導(dǎo)的疾病，IL-I介導(dǎo)的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎 性疾病，增生性疾病，傳染病，變性疾病，視網(wǎng)膜異常，炎性腹膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，胰腺炎，哮喘， 呼吸窘迫綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃 炎，糖尿病，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性中性白細胞減少，血小板減少，肝炎，炎性 腸病，局限性回腸炎，銀屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨質(zhì)疏松癥，白血病和 相關(guān)紊亂，多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)疾病，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，膿毒病，膿毒性休克，阿 爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，腦缺血，癲癇，心肌缺血，急性和慢性心臟病，心肌梗死， 充血性心力衰竭，動脈粥樣硬化，脊髓性肌萎縮，肌萎縮側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，HIV相關(guān)的 腦炎，老化，由卒中造成的神經(jīng)性損傷，潰瘍性結(jié)腸炎，外傷性腦損傷，脊髓損傷，乙型肝炎， 丙型肝炎，庚型肝炎，肝相關(guān)疾病，腎病和HIV感染。
26.一種治療細胞或組織中受胱天蛋白酶活性影響的過度凋亡的方法，所述方法包括 使所述細胞或組織與有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物接觸， 以治療所述過度凋亡。
27.一種用于合成三肽A的方法，所述方法包括a)將中間體A與保護的氨基酸(Z)NHcHAA2-OH偶聯(lián)以制備烯丙基中間體B；和b)根據(jù)以下方案從中間體B除去烯丙基以制備三肽A
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述堿是四嗎啉。
29.一種用于合成Asp-a-氯乙烯基甲基砜肽衍生物的方法，所述方法包括a)在偶聯(lián)劑存在下使保護的三肽A和中間體C偶聯(lián)；和b)根據(jù)以下方案除去叔丁酯以制備Asp-a-氯乙烯基甲基砜肽衍生物
30.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的化合物，其中所述藥用鹽是允許所述化合物滲入細胞 的藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I，IA，II，IIA，III或IIIA的化合物和它們的藥物用途。本發(fā)明的具體方面涉及這些化合物用于選擇性抑制一種或多種胱天蛋白酶的用途。還描述的是其中將式I，IA，II，IIA，III或IIIA的化合物用于預(yù)防和/或治療受治者的各種疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括胱天蛋白酶介導(dǎo)的疾病如膿毒病，心肌梗死，缺血性卒中，脊髓損傷(SCI)，外傷性腦損傷(TBI)和神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化(MS)和阿爾茨海默病，帕金森病和亨廷頓病)。
文檔編號C07K7/06GK102105485SQ200980128709
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者哈立德·馬庫瓦爾, 揚-埃里克·阿爾福斯 申請人:新世界實驗室公司