專利名稱：傷害感受性疼痛的新型治療用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嗎啉衍生物或其可藥用鹽的用于治療傷害感受性疼痛的新型藥物組 合物。
背景技術(shù)：
疼痛為反映實質(zhì)性或潛在性組織損傷的自發(fā)性復(fù)合感覺及針對該感覺的情緒反 應(yīng)，其為多種多樣的。另外，疼痛大致可分為軀體性疼痛和心因性疼痛，前者進一步可分為 傷害感受性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛。傷害感受性疼痛為由外部刺激引起的疼痛或由內(nèi)臟性 疾病產(chǎn)生的疼痛。傷害感受性疼痛可分為急性疾病和慢性疾病，其中多數(shù)為一旦基礎(chǔ)疾病 治愈就隨之消失的急性疾病，起到由障礙引起的生物學(xué)信號的作用。神經(jīng)障礙性疼痛為由 末梢神經(jīng)或中樞神經(jīng)中的神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙引起的慢性疼痛，包括糖尿病引起的疼痛、 神經(jīng)壓迫、脊髓損傷等。關(guān)于心因性疼痛，與其說是由身體障礙引起的、不如說是由精神障 礙引起的、從器質(zhì)性上難以說明的慢性疼痛，包括慢性頭痛、原因不明的腹痛等。在這些疼 痛中，慢性(持續(xù)性)疼痛對于患者來說痛苦更大，成為治療對象。特別是在伴隨著關(guān)節(jié)炎 或糖尿病、癌癥等的慢性疼痛方面，人們不僅要求治療基礎(chǔ)疾病，而且也要求治療疼痛，但 是現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛劑在藥效、安全性方面不夠充分。在傷害感受性疼痛中，伴隨關(guān)節(jié)炎的慢性疼痛的發(fā)病與骨、軟骨等關(guān)節(jié)關(guān)連組織 有關(guān)。軟骨組織為由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)構(gòu)成的組織，與骨一起形成骨骼系統(tǒng)。變形性關(guān) 節(jié)癥為關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生慢性磨損或損傷并且關(guān)節(jié)的形態(tài)發(fā)生變形的疾病。變形性關(guān)節(jié)癥分為 一次性變形性關(guān)節(jié)癥和二次性變形性關(guān)節(jié)癥兩種，由肌肉萎縮、肥胖、力學(xué)應(yīng)力等原因造成 的變形性關(guān)節(jié)癥為一次性變形性關(guān)節(jié)癥，由外傷、疾病等明確的原因造成的變形性關(guān)節(jié)癥 為二次性變形性關(guān)節(jié)癥。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為以原因不明的慢性關(guān)節(jié)炎為特征的疾病，在關(guān)節(jié) 滑膜中發(fā)生炎癥并發(fā)展的話，會產(chǎn)生軟骨、骨頭的破壞或關(guān)節(jié)的變形。關(guān)節(jié)炎中、特別是變形性關(guān)節(jié)癥的主要癥狀是疼痛，盡管沒有伴隨強的炎癥，但是 慢性疼痛一直持續(xù)，患者大多臥床不起，給患者造成大的負(fù)擔(dān)。據(jù)報告，伴隨膝關(guān)節(jié)或髖 關(guān)節(jié)發(fā)生變形性關(guān)節(jié)癥的患者中，有26%的患者存在非常嚴(yán)重的疼痛(J Rheumatol, 23, 1037，1996)。對于這些患者來說，廣泛用于變形性關(guān)節(jié)癥疼痛的非留體類抗炎藥或環(huán)氧化 酶2抑制劑的治療效果有限。另外，這些藥物長期使用時有可能會導(dǎo)致消化道障礙或心血管系統(tǒng)障礙等危險， 因此期望研制出有效性高、副作用得以減輕的、針對伴隨關(guān)節(jié)炎的疼痛的治療藥物。在針對伴隨變形性關(guān)節(jié)癥的疼痛進行治療時，除了留體類藥物、非留體類抗炎藥 或環(huán)氧化酶2抑制劑外，還可以使用這樣的藥物已知該藥物具有5-羥色胺和去甲腎上腺 素再攝取抑制(SNRI)作用，并且使突觸間的這些單胺的濃度升高以通過下行性疼痛通路 來顯示出鎮(zhèn)痛作用，或者可以使用通過阿片受體起效的藥物。最近報道，改善了三環(huán)類抗抑郁藥的副作用的(S)-N-甲基萘氧 基)-2-噻吩丙胺(Duloxetine，度洛西汀)對變形性關(guān)節(jié)癥患者顯示出有效性(非專利文獻(xiàn)1) ο另外，已知的是，(士)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉·鹽酸鹽(鹽酸茚洛秦)在 大鼠腦中對5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取部位具有高親和性，具有抑制5-羥色胺和去甲 腎上腺素再攝取的作用以及抗抑郁作用，在日本和韓國，其用于治療伴隨腦血管障礙的精 神科的癥狀(專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)幻。另外，已知的是，其光學(xué)活性體(+)-2-[(茚-7-基 氧基)甲基]嗎啉 鹽酸鹽與(士)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉 鹽酸鹽一樣，也顯 示出5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制作用(非專利文獻(xiàn)幻、并且對神經(jīng)源性疼痛和糖 尿病性神經(jīng)障礙動物模型有用(專利文獻(xiàn)2和3)。關(guān)于Duloxetine和Amitriptyline等，已知它們對大鼠炎癥疼痛模型有用(非專 利文獻(xiàn)4和非專利文獻(xiàn)幻。另外，也報道了 5-羥色胺攝取抑制劑對關(guān)節(jié)癥有效(專利文獻(xiàn) 4)。但是，沒有關(guān)于包括茚洛秦或其光學(xué)活性體(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉在內(nèi) 的嗎啉衍生物對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變形性關(guān)節(jié)癥等傷害感受性疼痛有效的報道。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 美國專利第4109088號說明書專利文獻(xiàn)2 國際公開WO 2008/111668號小冊子專利文獻(xiàn)3 國際公開WO 2008/111669號小冊子專利文獻(xiàn)4:國際公開WO 2008/090331號小冊子非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) 1 :The European League Against Rheumatism(EULAR) Congress (歐 洲風(fēng)濕學(xué)會會議)，2008年，F(xiàn)RI0338非專利文獻(xiàn)2 Neuropharmacology，1998 年，第 37 卷，第 1169-1176 頁非專利文獻(xiàn)3 :Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1985 年，第 33 卷，第 9 期，第 3766-3774 頁__專禾1J文獻(xiàn)4 :The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2004 年，第 311 卷，第 576-584 頁非專利文獻(xiàn)5 :The Journal ofNeuroscience, 2007 年，第 27 卷，第 6045-6053 頁

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的問題是提供一種用于治療傷害感受性疼痛的新型且優(yōu)異的藥物組合物。解決問題的手段本發(fā)明人在使發(fā)生變形性關(guān)節(jié)癥的單碘代醋酸鹽(MIA)誘發(fā)變形性關(guān)節(jié)癥模型 中、以及評價炎癥性疼痛或腫脹時所用的佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎大鼠模型和緩激肽(BK)誘發(fā)膝 關(guān)節(jié)痛模型中，對嗎啉衍生物或其可藥用鹽進行了傷害感受性疼痛的評價，發(fā)現(xiàn)嗎啉衍生 物或其可藥用鹽具有很強的鎮(zhèn)痛作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療傷害感受性疼痛的藥物組合物，該藥物組合 物含有嗎啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分，即，提供一種含有嗎啉衍生物或其可藥用 鹽的傷害感受性疼痛治療劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供嗎啉衍生物或其可藥用鹽用于制備治療傷害感受性 疼痛用醫(yī)藥的用途。本發(fā)明的再一目的在于提供治療傷害感受性疼痛的方法，包括給人施用有效量的 嗎啉衍生物或其可藥用鹽。本發(fā)明的進一步的目的在于提供一種生產(chǎn)用于治療傷害感受性疼痛的藥物組合 物的方法，包括將嗎啉衍生物或其可藥用鹽、以及可藥用載體、溶劑、或賦型劑混合的步驟。本發(fā)明的進一步的目的在于提供一種商品包裝，其包括含有嗎啉衍生物或其可藥 用鹽作為有效成分的藥物組合物、以及說明，該說明記載了嗎啉衍生物或其可藥用鹽可以 用于或者應(yīng)該用于治療傷害感受性疼痛。本發(fā)明涉及一種用于治療傷害感受性疼痛的藥物組合物，其含有式(I)所示的嗎 啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1. 一種用于治療傷害感受性疼痛的藥物組合物，其含有式(I)所示的化合物或其可藥 用鹽作為有效成分，式中，
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中有效成分為2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉或 其可藥用的鹽。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中有效成分為(士)-2-[(茚-7-基氧基)甲基] 嗎啉或其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中有效成分為(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎 啉或其可藥用的鹽。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中有效成分為(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉苯磺酸鹽。
6.權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其中所述傷害感受性疼痛為伴隨著選自風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、變形性關(guān)節(jié)癥、變形性脊椎癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、肩 周炎、以及頸部綜合征中的疾病的疼痛；腰痛；伴隨變形性脊椎癥的腰痛；月經(jīng)痛；炎癥、手 術(shù)或外傷后的疼痛以及腫脹；拔牙后的疼痛；或者癌癥疼痛。
7.式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療傷害感受性疼痛的藥物中的 用途，
8.權(quán)利要求7所述的用途，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為2-[(茚-7-基 氧基)甲基]嗎啉或其可藥用的鹽。
9.權(quán)利要求7所述的用途，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 (士)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉或其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求7所述的用途，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 (+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉或其可藥用的鹽。
11.權(quán)利要求7所述的用途，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 (+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉苯磺酸鹽。
12.權(quán)利要求7至11所述的用途，其中所述傷害感受性疼痛為伴隨著選自風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、變形性關(guān)節(jié)癥、變形性脊椎癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、肩周炎、 以及頸部綜合征中的疾病的疼痛；腰痛；伴隨變形性脊椎癥的腰痛；月經(jīng)痛；炎癥、手術(shù)或 外傷后的疼痛以及腫脹；拔牙后的疼痛；或者癌癥疼痛。
13.一種治療傷害感受性疼痛的方法，包括給人施用有效量的式(I)所示的化合物或 其可藥用的鹽，
14.權(quán)利要求13所述的治療方法，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉或其可藥用的鹽。
15.權(quán)利要求13所述的治療方法，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 (士)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉或其可藥用的鹽。
16.權(quán)利要求13所述的治療方法，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 (+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉或其可藥用的鹽。
17.權(quán)利要求13所述的治療方法，其中式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽為 (+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉苯磺酸鹽。
18.權(quán)利要求13至17所述的治療方法，其中所述傷害感受性疼痛為伴隨著選自風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、變形性關(guān)節(jié)癥、變形性脊椎癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、肩 周炎、以及頸部綜合征中的疾病的疼痛；腰痛；伴隨變形性脊椎癥的腰痛；月經(jīng)痛；炎癥、手 術(shù)或外傷后的疼痛以及腫脹；拔牙后的疼痛；或者癌癥疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供一種優(yōu)異的用于治療傷害感受性疼痛的新型藥物組合物。本發(fā)明涉及含有嗎啉衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分的用于治療傷害感受性疼痛的藥物組合物。本發(fā)明有益于提供一種優(yōu)異的用于治療傷害感受性疼痛的藥物組合物。本發(fā)明特別有益于提供一種用于治療下列疼痛的藥物組合物伴隨著選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、變形性關(guān)節(jié)癥、變形性脊椎癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、肩周炎、以及頸部綜合征中的疾病的疼痛；腰痛；伴隨變形性脊椎癥的腰痛；月經(jīng)痛；炎癥、手術(shù)或外傷后的疼痛以及腫脹；拔牙后的疼痛；或者癌癥疼痛。另外，本發(fā)明在減輕軟骨損傷領(lǐng)域中的疼痛方面特別有用，進一步在NSAIDS不起作用的變形性關(guān)節(jié)癥方面特別有用。
文檔編號C07D265/30GK102149386SQ20098013550
公開日2011年8月10日 申請日期2009年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者田村誠司, 竹下暢昭, 菊池和美, 西垣扶佐子, 青木俊明, 黑田昭雄 申請人:安斯泰來制藥株式會社