專利名稱：神經(jīng)肽-2受體(y-2r)激動劑及其用途的制作方法
神經(jīng)肽-2受體(Y-2R)激動劑及其用途本發(fā)明提供PYY3_36的截短類似物。所述類似物是神經(jīng)肽-2受體的激動劑并且可用于治療代謝性疾病和病癥，諸如例如肥胖癥，2型糖尿病，代謝綜合征，胰島素抗性和異常脂肪血癥。本發(fā)明特別地涉及式(I)的神經(jīng)肽-2受體激動劑Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (I),其中X是G-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)_乙酸(Cba)，(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)_乙酸(以 )，3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基-4!1-喹唑啉-3-基)-丙酸(HomPqa)，(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酸(Dqa)，(6_氧代_2_哌嗪基-1， 6-二氫嘌呤-7-基)-乙酸(Pdp)，(2-哌嗪-1-基-嘌呤-7-基)-乙酸(Ppa)，(6-氨基-2-哌嗪-1-基-9H-嘌呤-8-基)-乙酸(Appa)，((1R，4S) -6-2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基-4-氧代-4H-喹唑啉)-乙酸(Bqa)或(1_氧代_7_哌嗪基-IH-異喹啉-2-基)_乙酸(Pipa)；Y是H或?；Y(jié)構(gòu)部分；R1 是 lie, Ala, (D) lie, N-甲基 lie, Aib, 1-lAic，2_2Aic，Ach 或 Acp ；R2 是 Lys, Ala, (D) Lys, N-甲基 lys, Nle 或(Lys-Gly)；R3 是 Arg，Ala，(D) Arg, N-甲基 Arg，Phe，3，4，5_ 三氟 Phe 或 2，3，4，5，6_ 五氟 Phe ；R4 是 His，Ala，(D) His，N-甲基 His，4-MeOApc，3_Pal 或 4_Pal ；&是171~，八1&，(D)Tyr,N-甲基 Tyr，Trp，Tic,Bip，Dip, (l)Nal, (2)Nal, 3,4, 5-H 氟 Phe 或 2，3，4，5，6-五氟 Phe ；R6 是 Leu, Ala, (D) Leu 或 N-甲基 Leu ；R7 是 Asn, Ala 或(D) Asn ；Ii8 是 Leu 或 iTrp;R9 是 Val，Ala，(D) Val 或 N-甲基 Val ；R10 是 Thr，Ala 或 N-甲基 Thr ；R11 是 Arg, (D) Arg 或 N-甲基 Arg ；R12 是 Gln 或 Ala;R13 是 Arg, (D) Arg 或 N-甲基 Arg,禾口R14 是 Tyr，(D) Tyr 或 N-甲基 Tyr，修飾的 _Tyr，Phe，修飾的 _Phe，(l)Nal，(2)Nal, Cha, C- α -甲基 Tyr,或 Trp,或其藥用鹽。代謝性疾病和病癥是發(fā)達國家已經(jīng)廣泛認(rèn)識到的嚴(yán)重健康問題，其在美國已經(jīng)達到流行病水平。例如，根據(jù)最近關(guān)于肥胖癥的研究，超過50%的美國人口被認(rèn)為是超重，超過25%在臨床上被診斷為肥胖癥并且有相當(dāng)大的風(fēng)險發(fā)展為心臟病、2型糖尿病和某些癌癥。這些流行病成為保健系統(tǒng)的重大負(fù)擔(dān)，因為每年僅在美國就有超過700億美元的計劃肥胖癥治療費用。治療肥胖癥的策略包括減少食物攝取并且增加能量消耗。
神經(jīng)肽Y(NPY)，是一種36個氨基酸肽的神經(jīng)遞質(zhì)，是已經(jīng)顯示存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩者中的神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)激素的胰腺多肽類別的成員。NPY是已知的最有效的開胃劑之一并且顯示在調(diào)節(jié)包括人的動物的食物攝取上具有重要作用。已經(jīng)克隆了 6種神經(jīng)肽Y受體(肥￥)，￥1-、￥2-、￥3-、￥4、和￥5-和丫6-亞型，其屬于視紫紅質(zhì)樣G蛋白偶聯(lián)的7-跨膜受體(GPCR)。NPYY2受體(Y2R)是一種381個氨基酸的受體，其通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶的激活，同時顯示與其它已知NPY受體的低同源性。在大鼠和人Y2受體之間存在高度保守性，具有98%的氨基酸同一性。Y2R受體廣泛分布在嚙齒動物和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。在下丘腦中，Y2mRNA定位在弓狀核，視前核和背內(nèi)側(cè)核中。在人腦中，Y2R是主要的Y受體亞型。在弓狀核中，超過 80%的NPY神經(jīng)元共表達Y2R mRNA。Y2-選擇性激動劑的應(yīng)用顯示減少了體外來自下丘腦切片的NPY的釋放，而Y2非肽拮抗劑BIIE0246增加NPY釋放。這些發(fā)現(xiàn)支持Y2R作為突觸前的自身受體的作用，該自身受體調(diào)節(jié)NPY釋放并且因此可以涉及進食的調(diào)節(jié)。(Kaga T 等，Peptides (Ii ) 22 :501-506(2001)和 King PJ 等，Eur JPharmacol (歐洲藥理學(xué)雜志)396 :Rl-3(2000)) ο肽YY 3-36 (PYY 3-36)是34個氨基酸的線性肽，其具有神經(jīng)肽Y2(NPY2R)激動劑活性。已經(jīng)顯示弓形核內(nèi)(IC)或腹膜內(nèi)(IP)注射PYY M6減少了大鼠中的進食，并且作為長期治療減少了體重增加。靜脈內(nèi)(IV)輸注(0. 8pmol/kg/min)PYY 3_3690分鐘，在對小時內(nèi)減少了肥胖癥和正常人受試者的食物攝取。這些發(fā)現(xiàn)顯示PYY系統(tǒng)可以是肥胖癥治療的治療靶標(biāo)(Batterham RL 等，Nature(自然)418 :650-654(2002) ；Batterham RL 等，New Engl J Med(新英格蘭醫(yī)藥雜志)349 :941-9480003))。此外，PYY 的 Cys2-(D)Cys27-環(huán)化形式，其中殘基5-M被5-8個碳長度的亞甲基鏈替代，顯示小腸PYY受體的激活，如通過大鼠空腸的電壓鉗粘膜制備物的電流減少所證實的。(Krstenansky，等.在P印tides， Proceedings of theTwelfth American Peptide Symposium(肽,第十二屆美國肽專題討論會)中，J.Smith 和 J. Rivier 編輯，ESC0M.萊頓，第 136-137 頁)。此外，最近的數(shù)據(jù)顯示Roux-enY胃旁路患者具有PYY水平的早期和過大的增加， 其可能部分負(fù)責(zé)為早期血糖控制和長期體重維持，說明這種肽在代謝性疾病的發(fā)病機制中的重要性。PYY的其它已知作用包括減少的胃部排空和延遲的胃腸通過，其負(fù)責(zé)改善的餐后血糖控制。高血糖癥的指標(biāo)如HbAic和果糖胺在2型糖尿病動物模型中在外周施用PYYm6后顯示劑量依賴性的減少。因此，這些結(jié)果顯示ΡΥΥ3_36或藥用相關(guān)激動劑可以提供針對血糖和體重控制的長期治療方法(Komer等，J Clin EndocrinolMetabol (臨床內(nèi)分泌代謝雜志)90:359-365(2005) ；Chan JL 等，肥胖癥(肥胖癥)14 194-198 (2006)； Stratis C 等，Obes Surg (肥胖癥外科)16 :752-758 Q006) ；Borg CM 等，Br J Surg (英國外科學(xué)雜志)93 :210-215(2006)；和Pittner RA等，Int J Obes (國際肥胖癥雜志)28 963-971(2004))ο然而需要新的改造的PYY類似物，其具有低分子量，同時具有相同或更好的針對 YU Y4和TO受體的效力和選擇性、藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療代謝性疾病和病癥。此類代謝性疾病和病癥包括例如肥胖癥，糖尿病，優(yōu)選2型糖尿病，代謝綜合征(也稱為X綜合征)，胰島素抗性，異常脂肪血癥，空腹血糖受損(impaired fastingglucose)和糖耐量降低(impaired glucosetolerance)。優(yōu)選式⑴的神經(jīng)肽-2受體激動劑，其中X是G-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)_乙酸(Cba)，(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)_乙酸(以 )，3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基-4!1-喹唑啉-3-基)-丙酸(HomPqa)，(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酸(Dqa)，(6_氧代_2_哌嗪基-1， 6-二氫嘌呤-7-基)-乙酸(Pdp)，(2-哌嗪-1-基-嘌呤-7-基)-乙酸(Ppa)，(6-氨基-2-哌嗪-1-基-9H-嘌呤-8-基)-乙酸(Appa)，((1R，4S) -6-2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基-4-氧代-4H-喹唑啉)-乙酸(Bqa)或(1_氧代_7_哌嗪基-IH-異喹啉-2-基)_乙酸(Pipa)；和Y是?；Y(jié)構(gòu)部分。此外優(yōu)選具有式(II)的神經(jīng)肽-2受體激動劑Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2(II)其中X是G-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)_乙酸(Cba)，(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)_乙酸(以 )，3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基-4!1-喹唑啉-3-基)-丙酸(HomPqa)，(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酸(Dqa)，(6_氧代_2_哌嗪基-1， 6-二氫嘌呤-7-基)-乙酸(Pdp)，(2-哌嗪-1-基-嘌呤-7-基)-乙酸(Ppa)，(6-氨基-2-哌嗪-1-基-9H-嘌呤-8-基)-乙酸(Appa)，((1R，4S) -6-2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基-4-氧代-4H-喹唑啉)-乙酸(Bqa)或(1_氧代_7_哌嗪基-IH-異喹啉-2-基)_乙酸(Pipa)；和Y是酰基結(jié)構(gòu)部分，或其藥用鹽。特別優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)肽-2受體激動劑，選自Ac-Ile-Lys-Cba-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-Cip-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-HomPqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-Dqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-Pdp-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-Ppa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-11 e-Lys-Appa-Arg-Hi s-Tyr-LeU-Asn-Trρ-VaI-Thr-Arg-GIn- (NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-Bqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；禾口Ac-Ile-Lys-Pipa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH20本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的如上所定義的神經(jīng)肽-2受體激動劑或其鹽和藥用載體。本發(fā)明的化合物是有利的，因為例如它們是PYYm6的截短形式。例如，該較短的肽不僅促進化合物的更容易合成和純化，而且改善和減少了制造步驟和費用。此外，本發(fā)明的化合物將優(yōu)選與Y2受體相互作用，并且不與同源的受體如NPY Yl、Y4和TO相互作用。不希望有的激動或拮抗副反應(yīng)由此被最小化。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于本文所述的本發(fā)明的具體實施方案，因為可以進行具體實施方案的改變并且仍落入后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。還應(yīng)當(dāng)理解，所用的術(shù)語是為了描述具體實施方案的目的而不意欲是限制性的。實際上，本發(fā)明的范圍將由后附權(quán)利要求確定。盡管與本文所述的那些相似或等價的任何方法、裝置和材料可以用于本發(fā)明的實施或測試中，然而現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。根據(jù)一般約定書寫本文提及的所有的肽序列，其中N端氨基酸在左邊，而C端氨基酸在右邊，除非另外指出。在兩個氨基酸殘基之間的短線指示肽鍵。當(dāng)氨基酸具有同分異構(gòu)形式時，其是表示的氨基酸的L形式，除非另外特別指出。為了描述本發(fā)明的方便，使用各種氨基酸的常規(guī)和非常規(guī)縮寫。這些縮寫是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，但是為了清楚在下面列出Asp = D =天冬氨酸；Ala = A =丙氨酸；Arg = R =精氨酸；Asn = N =天冬酰胺； Gly = G =甘氨酸；Glu = E =谷氨酸；Gln = Q =谷氨酰胺；His = H =組氨酸；lie = I = 異亮氨酸；Leu = L =亮氨酸；Lys = K =賴氨酸；Met = M =甲硫氨酸；Phe = F =苯丙氨酸；Pro = P =脯氨酸；Ser = S =絲氨酸；Thr = T =蘇氨酸；Trp = W =色氨酸；Tyr = Y =酪氨酸；Cys = C =半胱氨酸；和Val = V =纈氨酸。修飾的-Tyr是酪氨酸上的任何修飾，諸如，例如，甲基-酪氨酸，3_碘代-酪氨酸， 3，5- 二氟-酪氨酸，2，6- 二氟-酪氨酸和2，6- 二甲基-酪氨酸。修飾的-Phe是苯丙氨酸上的任何修飾，諸如，例如，4-甲氧基-苯丙氨酸，4_氨基-苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，4-羥基甲基-苯丙氨酸，4-三氟甲基-苯丙氨酸，3-氟-苯丙氨酸，2，3，4，5-五氟-苯丙氨酸和3，4- 二氯苯丙氨酸。還為了方便，將下列縮寫或符號用于表示本發(fā)明所使用的結(jié)構(gòu)部分，試劑等。Pqa是氧代_6_哌嗪基_4H_喹唑啉_3_基)-乙酸；Cba是(4-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)_乙酸；
Cip是(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)-乙酸;HomPqa是3_羥基_2_ (4-氧代_6_哌嗪基_4H_喹唑啉_3_基)-丙酸，Dqa是(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷基_4_氧代_4H_喹唑啉_3_基)-乙酸；Pdp是(6-氧代-2-哌嗪-1-基-1，6- 二氫嘌呤_7_基)-乙酸；Ppa是哌嗪-1-基-嘌呤_7_基)-乙酸；Appa是(6_氨基_2_哌嗪基_9H_嘌呤_8_基)-乙酸；
Bqa 是((1R，4S) -6-2-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基 ~4~ 氧代 _4H_ 喹唑啉)-乙酸；Pipa是(1-氧代_7_哌嗪基_1Η_異喹啉_2_基)-乙酸；Fmoc是9-芴甲氧羰基；Mtt是4-甲基三苯甲基；2Pip是2-苯基異丙酯；Pmmc是2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；籆H2Cl2 是二氯甲烷；A2O 是乙酐；CH3CN 是乙腈；DMAc是二甲基乙酰胺；DMF是二甲基甲酰胺；DIPEA是N，N- 二異丙基乙胺；TFA是三氟乙酸；IPr3SiH是三異丙基甲硅烷；
HOBT是N-羥基苯并三唑；DIC是N，N，- 二異丙基碳二亞胺；BOP是苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)磷鐺-六氟磷酸鹽；HBTU是2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺-六氟磷酸鹽；NMP 是 1-甲基 2-吡咯燒酮(Pyrolidenone)；Tmob是2，4，6-三甲氧基芐基；Dod是4，4- 二甲氧基二苯甲基(Dimethoxydityl)，(雙_ (4_甲氧基苯基)-甲基)Trt是三苯甲基；Mts是1，3，5-三甲基苯-2-磺?；?；FAB-MS是快速原子轟擊離子化質(zhì)譜；和ES-MS是電噴霧離子化質(zhì)譜。用于本文時，術(shù)語“?；敝附?jīng)由羰基結(jié)合的任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，并且包括以下基團，如乙?；?，丙?；?，苯甲?；?，3-吡啶基羰基，2-嗎啉基羰基，4-羥基丁?；?-氟代苯甲?；?，2-萘酰基，2-苯基乙酰基，2-甲氧基乙?；?。用于本文時，術(shù)語“烷基”單獨或與其他基團組合，是指支鏈或直鏈的具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-16個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子的單價飽和脂族烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3-10個，優(yōu)選3-6個碳原子的單價單碳環(huán)-或多碳環(huán)基團。 此術(shù)語進一步示例為諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、冰片基、金剛烷基等的基團。在優(yōu)選的實施方案中，“環(huán)烷基”結(jié)構(gòu)部分可以任選地被1個、2個、3個或4個取代基取代，要理解所述取代基依次地是未被進一步取代的，除非另外指明。環(huán)烷基結(jié)構(gòu)部分的實例包括，但不限于，任選取代的環(huán)丙基，任選取代的環(huán)丁基，任選取代的環(huán)戊基，任選取代的環(huán)戊烯基，任選取代的環(huán)己基，任選取代的環(huán)己烯，任選取代的環(huán)庚基等或本文具體例舉的那些。術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示單環(huán)或多環(huán)烷基環(huán)，其中一個，兩個或三個碳環(huán)原子被雜原子諸如N、0或S取代。雜環(huán)烷基的實例包括，但不限于，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1，3-二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)等。雜環(huán)烷基可以是未取代的或取代的，并且當(dāng)適當(dāng)時，可以通過它們的碳構(gòu)架或通過它們的一個或多個雜原子連接，要理解所述取代基依次地是未被進一步取代的。術(shù)語“低級烷基”單獨地或與其他基團組合，是指支鏈或直鏈的具有1-9個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子的烷基。該術(shù)語的例子還有諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基， 仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基團。術(shù)語“芳基”指具有至少一個芳環(huán)的6-12個碳原子的芳族單碳環(huán)或多碳環(huán)基團。 此類基團的實例包括，但不限于，苯基，萘基，1,2,3,4-四氫化萘，1,2- 二氫化萘，茚滿基， IH-茚基等。烷基，低級烷基和芳基可以是取代的或未取代的。當(dāng)取代時，通常有，例如，1至4 個取代基存在，要理解所述取代基依次地是未被進一步取代的，除非另外指明。這些取代基可以任選地與它們連接的烷基、低級烷基或芳基形成環(huán)。術(shù)語“雜芳基”指5-12個原子的芳族單環(huán)或多環(huán)基團，其具有至少一個包含選自 N，0，和S的一個、兩個或三個環(huán)雜原子的芳環(huán)，并且余下的環(huán)原子是C。雜芳基的一個或兩個環(huán)碳原子可以被羰基取代。上述的雜芳基可以獨立地用一個，兩個或三個取代基取代，要理解所述取代基依次地是未被進一步取代的，除非另外指明。式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱的碳原子并且可以以光學(xué)純的對映體， 對映體混合物諸如，例如，外消旋化合物，光學(xué)純的非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體混合物，非對映異構(gòu)體外消旋化合物或非對映異構(gòu)體外消旋化合物的混合物的形式存在。旋光形式可以例如通過外消旋化合物的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(具有手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)來獲得。本發(fā)明涵蓋所有這些形式。本發(fā)明的代表性化合物可以通過用于在氨基酸之間形成肽鍵的任何已知常規(guī)方法容易地合成。這些常規(guī)方法包括例如任何溶液相方法，該方法允許氨基酸或其殘基(它的羧基和其它反應(yīng)性基團被保護)的游離α-氨基基團和另一個氨基酸或其殘基(它的氨基或其它反應(yīng)性基團被保護)的游離的伯羧基基團之間的縮合。這些用于合成本發(fā)明新型化合物的常規(guī)方法包括例如任何固相肽合成法。在該方法中，新化合物的合成可以如下進行按照固相法的一般原理，相繼地將所需氨基酸殘基每次一個地結(jié)合到生長的肽鏈上。這些方法公開在例如Merrifield，R. B.，J. Amer. Chem. Soc.(美國化學(xué)協(xié)會會志)85，2149-2154(1963) ；Barany 等，The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (肽，分析，合成和生物學(xué))，卷 2，Gross，Ε.和Meienhofer，J.，Eds. 學(xué)術(shù)出版社(Academic Press) 1-284(1980)中，其通過引用結(jié)合于此。肽化學(xué)合成常見的是用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基將各種氨基酸結(jié)構(gòu)部分的反應(yīng)性側(cè)鏈基團進行保護，這將防止在該位點的化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，直至保護基被最終去除。通常還常見的是在該實體在羧基上反應(yīng)時，將氨基酸或其片段上的α氨基基團進行保護，接著選擇性去除α 氨基保護基，使得可以在該位點進行隨后的反應(yīng)。盡管關(guān)于固相合成法公開了特定的保護基，應(yīng)當(dāng)理解，在溶液相合成中每個氨基酸可以被常規(guī)用于各個氨基酸的保護基保護。α氨基可以被選自下列各項的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基保護芳族氨基甲酸乙酯類型的保
9護基，如烯丙氧羰基，芐氧羰基( 和取代的芐氧羰基，如對氯芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，對溴芐氧羰基，對聯(lián)苯基-異丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和對甲氧基芐氧羰基 (Moz)；脂族氨基甲酸乙酯類型的保護基，如叔丁氧羰基(Boc)，二異丙基甲氧羰基和異丙氧羰基。這里，F(xiàn)moc最優(yōu)選用于α氨基保護。胍基可以通過適當(dāng)保護基保護，所述保護基諸如硝基，對甲苯磺?；?Tos)，(Ζ，) 五甲基色烷磺酰基(Riic)，4-甲氧基-2，3，6，-三甲基苯磺?；?Mtr)，(Rnc)JP (Mtr)最優(yōu)選用于精氨酸(Arg)。ε -氨基基團可以通過適當(dāng)保護基保護，諸如2-氯芐氧羰基(2-Cl_Z)，2-溴芐氧羰基Q-Br-Z)-和叔-丁氧羰基(Boc)。對于(Lys)，Boc是最優(yōu)選的。羥基(OH)可以通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo基進行保護，諸如芐基(Bzl)，2，6 二氯芐基(2， 6-二 Cl-Bzl)，和叔丁基(t-Bu)，對于(Tyr)，(Ser)和(Thr)，(tBu)是最優(yōu)選的。Asn和Gln的β-和Y -酰胺基團可以通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo基進行保護，所述保護基諸如4-甲基三苯甲基(Mtt) ,2,4,6-三甲氧基芐基(Tmob) ,4,4-二甲氧基二苯甲基雙-甲氧基苯基)-甲基(Dod)和三苯甲基(Trt)。對于(Asn)和(Gln)，Trt是最優(yōu)選的。吲哚基團可以通過選自下列各項的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基進行保護甲酰基(For)，2，4， 6-三甲苯基-2-磺?；?Mts)和叔丁氧羰基(Boc)。對于(Trp)，Boc是最優(yōu)選的。咪唑基可以通過選自下列各項的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基進行保護節(jié)基(Bzl)，-叔丁氧羰基(Boc)，和三苯甲基(Trt)。對于(His)，Trt是最優(yōu)選的。氨基酸Pqa的合成通過J.Hutchinson等(J. Med. Chem (醫(yī)藥化學(xué)雜志).1996，39， 4583-4591)所述進行。Fmoc-Pqa衍生物購自NeoMPS公司(圣地亞哥CA)。{4 ‘ -[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)_甲基]-聯(lián)苯-3-基}_乙酸 (Fmoc-Cba-OH)可以通過常規(guī)手段制備，例如通過進行4-溴苯基乙酸甲酯和4-甲酰苯基硼酸之間的Suzuki偶聯(lián)，緊接著將得到的4’ -甲酰聯(lián)苯基乙酸甲酯還原性胺化，得到氨基甲基聯(lián)苯基乙酸衍生物。典型的Suzuki偶聯(lián)的實例參見H. Heitsch等，Synthesis (合成)1996，1325，還原性胺化可以經(jīng)由E. Baxter等，Organic Reactions (有機反應(yīng))2002， 59，1-714綜述的標(biāo)準(zhǔn)方法進行。酯水解和氨基保護為9H-芴_9_基甲氧基羰基衍生物是標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化。典型的步驟描述在中間體制備的描述中。所有的溶劑，異丙醇(iftOH)，二氯甲烷(CH2Cl2), 二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯啉酮(NMP)購自費雪(Fisher)或Burdick & Jackson并且在不另外處理的條件下使用。三氟乙酸商購自鹵烴(Halocarbon)或Fluka并且在不進一步純化下使用。二異丙基碳二亞胺(DIC)和二異丙基乙胺(DIPEA)購自Fluka或阿德里奇 (Aldrich)并且在不進一步純化下使用。羥基苯并三唑(HOBT)、二甲硫(DMS)和1，2_乙二硫酚(EDT)購自希格瑪化學(xué)公司(Sigma Chemical Co.)并且在不進一步純化下使用。保護的氨基酸通常是L構(gòu)型并且商購自Bachem，或Neosystem。這些試劑的純度在使用前通過薄層色譜法、NMR和熔點證實。二苯甲基胺樹脂(BHA)是獲自Bachem或Advanced Chemtech 的苯乙烯-1%二乙烯基苯(100-200或200-400目)的共聚物。這些樹脂的總氮含量通常為 0. 3-1. 2meq/g。在優(yōu)選實施方案中，通過Merrifield，(美國化學(xué)協(xié)會(J. Amer. Chem. Soc. )，85， 2149(1963)) 一般描述的方法，使用固相合成制備肽，但是如先前所述，可以使用本領(lǐng)域已知的其它等同的化學(xué)合成。固相合成從肽的C-末端開始，將保護的α-氨基酸偶聯(lián)至適當(dāng)?shù)臉渲?。該原材料可以通過將α-氨基-保護的氨基酸通過酯鍵連接到對-芐氧基芐基醇 (Wang)樹脂上，或通過Fmoc-接頭，如對-((R，S) - α - (1-(9Η-芴-9-基)-甲氧基甲酰氨基)-2，4_二甲氧基芐基)-苯氧基乙酸(Rink接頭)之間的酰胺鍵連接到二苯甲基胺(BHA) 樹脂來制備。羥基甲基樹脂的制備是本領(lǐng)域公知的。Fmoc-接頭-BHA樹脂支持體是可商購的并且通常當(dāng)被合成的所需肽在C-末端具有未取代的酰胺時使用。典型地，使用氨基酸或模擬物的Fmoc保護形式，用2_5當(dāng)量的氨基酸和適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑，將氨基酸或模擬物偶聯(lián)到Fmoc-接頭-BHA樹脂上。在偶聯(lián)后，可以洗滌樹脂并在真空下干燥。氨基酸在樹脂上的負(fù)載可以通過對等分試樣的Fmoc-氨基酸樹脂的氨基酸分析、 或通過UV分析測定Fmoc基團來確定。任何未反應(yīng)的氨基可以通過將樹脂與在二氯甲烷中的乙酐和二異丙基乙胺反應(yīng)來加帽。在堿性條件下去除α氨基Fmoc保護基。在DMF中的哌啶，哌嗪或嗎啉 ν/ν)可以用于該目的。優(yōu)選使用DMF中的40 %哌啶。在去除α氨基保護基之后，將隨后保護的氨基酸以所需順序逐步偶聯(lián)以獲得中間體，保護的肽-樹脂。在肽的固相合成中用于氨基酸偶聯(lián)的活化試劑是本領(lǐng)域公知的。 例如，用于該合成的適當(dāng)試劑是苯并三唑-ι-基-氧基-三_( 二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)，三吡咯烷基溴化鱗六氟磷酸鹽(卩又81~0卩)，2-(1!1-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽(HBTU)，和二異丙基碳二亞胺(DIC)。這里優(yōu)選HBTU和DIC?？梢允褂?Barany 和 Merrifield 描述的其它活化劑(在 The Peptides (肽)，卷 2，J. Meienhofer, ed.，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，1979，第1-284頁中)?？梢詫⒏鞣N試劑如1_羥基苯并三唑(HOBT)，N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)和3，4-二氫_3_羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOBT)加入偶聯(lián)混合物中，以便最優(yōu)化合成循環(huán)。這里優(yōu)選H0BT。為了制備N端乙酰基衍生物，通過用在DMF中的20%乙酐和5%的DIEA處理樹脂結(jié)合肽，進行乙酰化作用。對于其它N端酰化作用，使用用DIC/HOBt原位活化的相應(yīng)的羧酸進行?；饔?0分鐘。用于典型的合成循環(huán)的方案如下方案1
將用于所有洗滌和偶聯(lián)的溶劑測量至10_20ml/g樹脂的體積。貫穿合成的偶聯(lián)反應(yīng)通過Kaiser Ninhydrin試驗監(jiān)視，以確定完成的程度(Kaiser等，分析生物化學(xué)(Anal. Biochem. )34,595-598(1970))。對于Fmoc-Arg(Pmc)和對于空間位阻的酸與仲胺的偶聯(lián)， 觀察到緩慢反應(yīng)動力學(xué)。任何不完全的偶聯(lián)反應(yīng)或者與新鮮制備的活化氨基酸重新偶聯(lián)， 或者如上所述通過用乙酐處理肽樹脂來加帽。將完全裝配的肽-樹脂在真空中干燥數(shù)小時。對于大多數(shù)化合物，去除封閉基團并從樹脂上裂解肽。例如，每克樹脂用IOOyL 乙二硫酚，100 μ L 二甲硫，300 μ L苯甲醚，和9. 5mL三氟乙酸，在室溫下處理肽樹脂180分鐘?；騻溥x地，每克樹脂用l.OmL三異丙基硅烷和9. 5mL三氟乙酸，在室溫下處理肽樹脂 180分鐘。將樹脂濾去，濾液在猝冷的乙醚中沉淀。將沉淀物離心并潷析乙醚層。將殘余物用兩個或三個體積的K2O洗滌并再離心。將粗產(chǎn)物在真空下干燥。優(yōu)選地，通過在反相 C-18 柱(50x250mm. 300 A, 10-15 μ m)上的高效液相色譜法(HPLC)在 Shimadzu LC-8A 系統(tǒng)上進行粗制肽的純化。將肽在最小體積的0. 1Ac0H/H20或CH3CH/H20中注射到柱中。梯度洗脫通常以2% B緩沖液開始，70分鐘內(nèi)2% -70% B，(緩沖液A :0. 1 % TFA/H20,緩沖液B 0. 1 % TFA/CH3CN)，流速50ml/min。在220/^80nm下進行UV檢測。分離含有產(chǎn)物的級分并在Siimadzu LC-10AT分析系統(tǒng)上判斷它們的純度，其中使用反相Ace C18柱(4.6x50mm)， 流速為 2ml/min.，10 分鐘內(nèi)梯度(2-70% )(緩沖液 A 0. 1 % TFA/H20，緩沖液 B 0. TFA/ CH3CN))。將判斷為高純度的級分合并和凍干。最終產(chǎn)品的純度通過在如上所述的反相柱上的分析HPLC檢查。所有產(chǎn)品的純度據(jù)判斷為大約95-99%。所有的終產(chǎn)品還進行快原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MQ或電霧化質(zhì)譜 (ES-MS)。所有產(chǎn)品產(chǎn)生了預(yù)期的在可接受范圍內(nèi)的母體M+H離子。本發(fā)明的化合物可以以藥用鹽的形式提供。優(yōu)選的鹽的實例是與藥用有機酸以及聚合酸形成的那些和與無機酸形成的鹽，所述有機酸如乙酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或雙羥萘酸，所述聚合酸如鞣酸或羧甲基纖維素，所述無機酸如氫鹵酸(例如，鹽酸)，硫酸，或磷酸等?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何獲得藥用鹽的方法。在本發(fā)明方法的實施中，將有效量的任何本發(fā)明的肽或任何本發(fā)明的肽的組合或其藥用鹽經(jīng)由任何常規(guī)的和本領(lǐng)域已知的可接受的方法，單獨或者組合施用。施用可以例如進行一天一次，每三天一次或一周一次。化合物或組合物因此可以通過以下方式施用 口服(例如口腔)，舌下，腸胃外(例如，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，或皮下)，直腸(例如，通過栓劑或洗劑)，透皮(例如，皮膚電穿孔)或通過吸入(例如通過氣溶膠)，和以固體、液體或氣體劑型的形式，包括片劑和混懸劑。給藥可以以單一單位劑量形式連續(xù)治療或隨意以單一劑量治療進行。治療組合物還可以是與親油性鹽如雙羥萘酸結(jié)合的油乳劑或分散體的形式，或者是用于皮下或肌內(nèi)給藥的生物可降解的緩釋組合物的形式。因此，當(dāng)癥狀的減輕特別需要或可能危急時，實施本發(fā)明的方法。備選地，本發(fā)明的方法作為連續(xù)或預(yù)防性治療而有效實施。用于制備由此的組合物的有用藥物載體可以是固體，液體或氣體；因此，組合物可以采取片劑，丸劑，膠囊，栓劑，粉劑，腸溶包衣或其它保護的制劑(例如結(jié)合在離子-交換樹脂上或包裝在脂質(zhì)-蛋白囊泡中)，緩釋制劑，溶液劑，混懸劑，酏劑，氣溶膠等形式。載體可以選自各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油，大豆油，礦物油， 芝麻油等。水、鹽水、葡萄糖溶液和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(當(dāng)與血液等滲時) 用于注射液。例如，用于靜脈內(nèi)給藥的制劑包括一種或多種活性成分的無菌水溶液，其制備如下將一種或多種固體活性成分溶解在水中，產(chǎn)生水溶液，并使得溶液無菌。適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑包括淀粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳糖，滑石，明膠，麥芽，大米，面粉，白堊，硅石， 硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，氯化鈉，干脫脂奶粉，甘油，丙二醇，水，乙醇等。組合物可以加入常規(guī)藥物添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑等。適當(dāng)?shù)乃幱幂d體和它們的制劑在E. W. Martin的Remington' s Pharmaceutical kiences (雷明頓制藥科學(xué))中描述。這些組合物在任何情況下將含有有效量的活性化合物以及適當(dāng)?shù)妮d體，以便制備用于適當(dāng)給藥于接受者的適當(dāng)劑型。本發(fā)明的化合物的劑量取決于許多因素，如例如，給藥方式，受試者的年齡和體重，和待治療的受試者的病癥，并且最終將由主治醫(yī)生或獸醫(yī)所決定。這樣的由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定的活性化合物的量在本文中和在權(quán)利要求中稱為“有效量”。例如，用于鼻內(nèi)給藥的劑量典型地在約0.001至約0. lmg/kg體重的范圍內(nèi)。在人中，基于肽含量的優(yōu)選的皮下劑量是從約0. OOlmg到約IOOmg ；優(yōu)選地從約0. Img到約15mg?，F(xiàn)在通過下列的實施例說明本發(fā)明，所述實施例沒有限制性的特征。
實施例中間體的制備中間體1的制備實施例6中利用的中間體羧甲基-IH-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸 9H-芴-9-基甲酯(Fmoc-Cip-OH)如下制備。
將1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(19. 40g)和4_ 二甲基氨基吡啶(0. 20g) 在室溫下在200mL四氫呋喃中攪拌以得到溶液。然后一次性加入96. 45g碳酸二叔丁酯 (Boc) 20。將此混合物在室溫下攪拌1小時。此時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，得到黃色固體， 將該固體懸浮在400mL水中15分鐘，然后過濾并用水洗滌該固體。將過濾后殘留的固體真空干燥得到27. 9g。H1-NMR光譜法指示光譜符合4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。步驟3 :4-[4-硝基-3-((E)-2-吡咯烷-1-基-乙烯基)_苯基]-哌嗪-1-甲酸
叔丁酯的制備
權(quán)利要求
1.式⑴的神經(jīng)肽-2受體激動劑， Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-Ri2-Ri3-Ri4-NH2 (I)， 其中X是(4-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(Cba)，(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)-乙酸 (Cip)，3-(4_ 氧代-6-哌嗪-1-基-4H-喹唑啉-3-基)_ 丙酸(HomPqa)，(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)_乙酸(Dqa)，(6_氧代_2_哌嗪基_1， 6-二氫嘌呤-7-基)-乙酸(Pdp)，(2-哌嗪-1-基-嘌呤-7-基)-乙酸(Ppa)，(6-氨基-2-哌嗪-1-基-9H-嘌呤-8-基)-乙酸(Appa)，((1R，4S) -6-2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基-4-氧代-4H-喹唑啉)_乙酸(Bqa)或(1_氧代_7_哌嗪基-IH-異喹啉-2-基)_乙酸(Pipa)； Y是H或酰基結(jié)構(gòu)部分；R1 是 lie, Ala, (D) lie, N-甲基 lie, Aib, 1-lAic，2_2Aic，Ach 或 Acp ； R2 是 Lys, Ala, (D) Lys, N-甲基 lys, Nle 或(Lys-Gly)；民是六印，六1&，(D)Arg, N-甲基 Arg，Phe，3，4，5-三氟 Phe 或 2，3，4，5，6-五氟 Phe ； R4 是 His，Ala，(D) His，N-甲基 His，4-MeOApc，3_Pal 或 4_Pal ； R5 是 Tyr，Ala，(D) Tyr，N-甲基 Tyr，Trp，Tic，Bip，Dip，(l)Nal, (2)Nal，3，4，5-三氟 Phe 或 2，3，4，5，6-五氟 Phe ；R6 是 Leu，Ala, (D) Leu 或 N-甲基 Leu ； R7 是 Asn, Ala 或(D)Asn ； R8 是 Leu 或 Trp ；R9 是 Val，Ala，(D) Val 或 N-甲基 Val ； R10 是 Thr，Ala 或 N-甲基 Thr ； R11 是 Arg，(D)Arg 或 N-甲基 Arg; R12 是 Gln 或 Ala ；R13 是 Arg，(D) Arg 或 N-甲基 Arg，且R14 是 Tyr，(D) Tyr 或 N-甲基 Tyr，修飾的-Tyr，Phe，修飾的-Phe，(I)Nal, (2)Nal，Cha, C-α -甲基 Tyr，或 Trp， 或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)肽_2受體激動劑，其中X是(4-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(Cba)，(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)-乙酸 (以？)，3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基-4!1-喹唑啉-3-基)-丙酸(HomPqa)，(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)_乙酸(Dqa)，(6_氧代_2_哌嗪基_1， 6-二氫嘌呤-7-基)-乙酸(Pdp)，(2-哌嗪-1-基-嘌呤-7-基)-乙酸(Ppa)，(6-氨基-2-哌嗪-1-基-9H-嘌呤-8-基)-乙酸(Appa)，((1R，4S) -6-2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基-4-氧代-4H-喹唑啉)_乙酸(Bqa)或(1_氧代_7_哌嗪基-IH-異喹啉-2-基)_乙酸(Pipa)；且 Y是?；Y(jié)構(gòu)部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的神經(jīng)肽-2受體激動劑，其具有式(II) Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2(II)其中 X是(4-氨基甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(Cba)，(5-哌嗪-1-基-吲哚-1-基)-乙酸 (以？)，3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基-4!1-喹唑啉-3-基)-丙酸(HomPqa)，(6_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)_乙酸(Dqa)，(6_氧代_2_哌嗪基_1， 6-二氫嘌呤-7-基)-乙酸(Pdp)，(2-哌嗪-1-基-嘌呤-7-基)-乙酸(Ppa)，(6-氨基-2-哌嗪-1-基-9H-嘌呤-8-基)-乙酸(Appa)，((1R，4S) -6-2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基-4-氧代-4H-喹唑啉)_乙酸(Bqa)或(1_氧代_7_哌嗪基-IH-異喹啉-2-基)_乙酸(Pipa)；且 Y是?；Y(jié)構(gòu)部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的神經(jīng)肽-2受體激動劑，其選自 Ac-Ile-Lys-Cba-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ； Ac-Ile-Lys-Cip-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ； Ac-11e-Lys-HomPqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trρ-VaI-Thr-Arg-GIn-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys-Dqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ； Ac-Ile-Lys-Pdp-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ； Ac-Ile-Lys-Ppa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ； Ac-Ile-Lys-Appa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ； Ac-Ile-Lys-Bqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；和Ac-Ile-Lys-Pipa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH20
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽_2受體激動劑，其用作治療活性物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽-2受體激動劑，其用作用于治療或預(yù)防受神經(jīng)肽_2受體激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。
7.—種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽_2 受體激動劑和藥用載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽_2受體激動劑在治療或預(yù)防受神經(jīng)肽_2 受體激動劑調(diào)節(jié)的疾病中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽_2受體激動劑在治療或預(yù)防肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抗性或異常脂肪血癥中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽_2受體激動劑在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抗性或異常脂肪血癥的藥物中的用途。
11.一種治療或預(yù)防肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抗性或異常脂肪血癥的方法，所述方法包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的神經(jīng)肽_2受體激動劑。
12.如上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2的神經(jīng)肽-2受體激動劑及其藥用鹽、衍生物和片段，其中所述取代基是在說明書中公開的那些。這些化合物和包含它們的藥物組合物可用于治療例如肥胖癥和糖尿病的疾病。
文檔編號C07K14/575GK102159589SQ200980136349
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者吉斐遜·賴特·蒂勒比, 戴維·C·弗里, 瓦利德·丹霍, 瓦吉哈·卡恩, 約瑟夫·斯威斯托克, 羅伯特·阿蘭·小古德諾爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司