專利名稱：咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物，其制備方法，其作為藥物、藥物組合物的應(yīng)用以及作為MET抑 ...的制作方法
咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，其制備方法，其作為藥物、藥物組合物的應(yīng)用以及作為MET抑制劑的用途本發(fā)明涉及新穎的咪唑并[l，2-a]嘧啶衍生物，它們的制備方法，所得新穎的中間體，它們作為藥物的應(yīng)用，包含它們的藥物組合物，以及該咪唑并[l，2_a]嘧啶衍生物的新穎的用途。本發(fā)明尤其涉及新穎的咪唑并[l，2_a]嘧啶衍生物，其通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，尤其是激酶的活性表現(xiàn)出抗癌活性?，F(xiàn)在，在化療藥中大多數(shù)市售化合物為細(xì)胞毒劑，它們具有明顯的問(wèn)題，表現(xiàn)為副作用和病人的耐受性。如果所用藥物選擇性作用于癌細(xì)胞，而不作用健康細(xì)胞，則這些作用可能被限制。因此限制化療藥的不良作用的一種方案可以是使用作用于代謝途徑或這些途徑的一些組成方面的藥物，代謝途徑及其組成方面主要在癌細(xì)胞中表達(dá)，且在健康細(xì)胞中不表達(dá)或很少表達(dá)。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)的特定殘基(例如酪氨酸，絲氨酸或蘇氨酸殘基)的羥基磷酸化的酶家族。這些磷酸化能夠大大改變蛋白質(zhì)的功能，因此蛋白激酶在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程(尤其是代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞粘附和活力、細(xì)胞分化或細(xì)胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在細(xì)胞周期事件的起始、發(fā)展和完成中起核心作用。在多種其中涉及蛋白激酶活性的細(xì)胞功能中，一些過(guò)程表現(xiàn)為治療一些疾病的有吸引力的靶點(diǎn)。例如，尤其涉及由血管發(fā)生和細(xì)胞周期控制以及細(xì)胞增殖產(chǎn)生的那些過(guò)程， 其中蛋白激酶能夠起關(guān)鍵的作用。這些過(guò)程對(duì)于實(shí)體瘤的生長(zhǎng)以及對(duì)于其它疾病尤其重要；尤其是抑制這些激酶的分子能夠限制不希望的細(xì)胞增殖，例如在癌癥中觀察到的那些， 且可以在預(yù)防、調(diào)節(jié)或治療神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病)或神經(jīng)元凋亡中起作用。本發(fā)明的主題為對(duì)于蛋白激酶具有抑制作用的新穎的衍生物。因此根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物尤其可用于預(yù)防或治療可以通過(guò)抑制蛋白激酶調(diào)節(jié)的疾病。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)激酶的活性尤其表現(xiàn)出抗癌活性。在需要調(diào)節(jié)其活性的激酶中，優(yōu)選MET以及MET蛋白的突變體。本發(fā)明還涉及所述衍生物在制備用于人類治療的藥物中的用途。因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是提供具有抗癌活性的組合物，其尤其通過(guò)作用于激酶起作用。在需要調(diào)節(jié)其活性的激酶中，優(yōu)選MET。在下文的藥理學(xué)部分中，由此，在生化檢測(cè)和對(duì)細(xì)胞株的檢測(cè)表明本專利申請(qǐng)的產(chǎn)物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生長(zhǎng)依賴MET或其突變體形式的細(xì)胞的增殖。MET或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，是具有酪氨酸激酶活性的受體，其尤其通過(guò)上皮和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)被描述為MET的特異性配體。HGF由間質(zhì)細(xì)胞分泌， 且激活MET受體(其同型二聚)。隨后，該受體對(duì)催化區(qū)域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸進(jìn)行自磷酸化。HGF對(duì)MET的刺激誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、對(duì)凋亡的抵抗、侵入和血管發(fā)生。發(fā)現(xiàn)MET和HGF在許多人腫瘤和多種癌癥中過(guò)表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)MET在胃腫瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中擴(kuò)增。MET基因的許多點(diǎn)突變也出現(xiàn)在腫瘤中，尤其是在激酶區(qū)域，而且還在近膜區(qū)域和SEMA區(qū)域。過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或突變導(dǎo)致受體的組成性激活及其功能的失調(diào)。因此，本發(fā)明尤其涉及新穎的MET蛋白激酶及其突變體的抑制劑，其能夠用于抗增殖和抗轉(zhuǎn)移治療，尤其是在腫瘤中。本發(fā)明還涉及新穎的MET蛋白激酶及其突變體的抑制劑，其能夠用于抗血管生成治療，尤其是在腫瘤中。本發(fā)明的主題為式(I)產(chǎn)物
權(quán)利要求
1.式⑴產(chǎn)物
2.如權(quán)利要求1定義的式(I)產(chǎn)物，其中 η = 0、1 或 2 ；X表示氫原子、氟原子或甲基基團(tuán)； R表示氫原子或NH2基團(tuán)；Ra表示氫原子、鹵素原子或-0-環(huán)烷基、-0-烷基、-NRd (環(huán)烷基)、-NRd (烷基)、芳基或雜芳基基團(tuán)；在所有這些基團(tuán)中，所述環(huán)烷基、烷基、芳基和雜芳基基團(tuán)如下所示任選被取代；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團(tuán)或-CO-NRcRd基團(tuán)；其中Rc表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基基團(tuán)，所有上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子、羥基、烷氧基和NR1R2基團(tuán)和烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團(tuán)，取代基團(tuán)本身如下所示任選被取代； Rd表示氫原子或烷基基團(tuán)；所有上述定義的基團(tuán)，烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、-NR1R2、-C00H、-COO烷基、-C0NR1R2、烷基和雜環(huán)烷基基團(tuán)，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、-C00H、-COO烷基、-NR3R4和-C0NR3R4基團(tuán)；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氫原子或烷基基團(tuán)，且 Rl和R2中的另一個(gè)表示氫原子、-CO2-烷基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)或烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自羥基、烷氧基、NR3R4、雜環(huán)烷基、雜芳基或苯基基團(tuán)，所述取代基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N (烷基)2基團(tuán)；或Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含3-10個(gè)環(huán)成員和任選一個(gè)或多個(gè)選自0、S和NH的其它雜原子，該基團(tuán)，包括其含有的任選的ΝΗ，任選被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氫原子或烷基基團(tuán)，且 R3和R4中的另一個(gè)表示氫原子、環(huán)烷基基團(tuán)或烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自羥基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜芳基或苯基基團(tuán)，所述取代基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、 NH2、NH烷基和N (烷基)2基團(tuán)；或R3和R4與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含3-10個(gè)環(huán)成員和任選一個(gè)或多個(gè)選自0、S和NH的其它雜原子，該基團(tuán)，包括其含有的任選的NH，任選被取代；Rl和R2或R3和R4分別能夠與和它們相連的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自鹵素原子、羥基、氧代基團(tuán)、烷氧基、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)、和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基團(tuán)，其中所述烷基、雜環(huán)烷基和苯基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)； 所有上述烷基或烷氧基基團(tuán)包含1-6個(gè)碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能異構(gòu)形式，外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式，且還為所述式(I)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
3.如權(quán)利要求1或2中定義的式(I)產(chǎn)物，其中 η = 0、1 或 2 ； X表示氫原子或氟原子； R表示氫原子或NH2基團(tuán)；Ra表示氫原子、鹵素原子、-0-環(huán)烷基基團(tuán)、-NH-環(huán)烷基基團(tuán)、-NH-烷基-苯基基團(tuán)或苯基基團(tuán)，所有這些環(huán)烷基和苯基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、-NR1R2、-C00H、-COO烷基、-C0NR1R2、烷基和雜環(huán)烷基基團(tuán)，取代基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和烷基、-C00H、-COO烷基和-C0NR3R4基團(tuán)；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團(tuán)或-CO-NRcRd基團(tuán)；其中Rc表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基基團(tuán)，所有上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羥基、烷氧基、NR1R2、烷基、雜環(huán)烷基和苯基基團(tuán)，所述后者烷基、雜環(huán)烷基和苯基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基和NR3R4基團(tuán)；Rd表示氫原子或烷基基團(tuán)；NR1R2為或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氫原子或烷基基團(tuán)，且Rl和R2 中的另一個(gè)表示氫原子、環(huán)烷基基團(tuán)、(X)2烷基基團(tuán)或烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自羥基、烷氧基、NR3R4或苯基基團(tuán)，所述苯基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2, NH烷基和N (烷基)2基團(tuán)；或Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含4-7個(gè)環(huán)成員和任選選自0、S和NH的其它雜原子，該基團(tuán)，包括其含有的任選的ΝΗ，任選被取代；NR3R4為或者，R3和R4相同或不同，表示氫原子或烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基或烷氧基基團(tuán)；或R3和R4與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含4-7個(gè)環(huán)成員和任選選自0、S和NH的其它雜原子，該基團(tuán)，包括其含有的任選的NH，任選被取代；Rl和R2或R3和R4分別能夠與和它們相連的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)如權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)中所定義； 所有上述烷基或烷氧基基團(tuán)包含1-4個(gè)碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能異構(gòu)形式，外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式，且還為所述式(I)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物，其中 η = 0、1 或 2 ；X表示氫原子或氟原子； R表示氫原子或NH2基團(tuán)；Ra表示氫原子、鹵素原子、-0-環(huán)烷基基團(tuán)、-ΝΗ—環(huán)烷基基團(tuán)、-ΝΗ—烷基-苯基基團(tuán)或苯基基團(tuán)，所述苯基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和烷基基團(tuán)；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團(tuán)或-CO-NRcRd基團(tuán)；其中Rc表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或苯基基團(tuán)，所有上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羥基、烷氧基、NR1R2、烷基和雜環(huán)烷基基團(tuán)，所述后者烷基和雜環(huán)烷基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基和NR3R4 基團(tuán)；Rd表示氫原子；NR1R2為或者，Rl和R2相同或不同，表示氫原子或烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自羥基、烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ烷基和N(烷基)2 基團(tuán)；或NR1R2表示-NH(X)2烷基基團(tuán)；或Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含4-7個(gè)環(huán)成員和任選其它選自0、S和NH的雜原子，該環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自氧代基團(tuán)、NH2, NH烷基、N(烷基)2、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基團(tuán)，其中所述烷基、雜環(huán)烷基和苯基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素原子和烷基、羥基、 烷氧基、NH2、NH烷基和N (烷基)2基團(tuán)；NR3R4為或者，R3和R4相同或不同，表示氫原子或烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基或烷氧基基團(tuán)；或R3和R4與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含4-7個(gè)環(huán)成員和任選其它選自0、S和NH的雜原子，該基團(tuán)，包括其含有的任選的NH，任選被烷基或苯基基團(tuán)取代，取代基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)；所有上述烷基或烷氧基基團(tuán)包含1-4個(gè)碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能異構(gòu)形式，外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式，且還為所述式(I)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物，其中 η = 0、1 或 2 ；X表示氫原子或氟原子； R表示氫原子或NH2基團(tuán)；Ra表示氫原子、-0-環(huán)烷基基團(tuán)、-NH-環(huán)烷基基團(tuán)、-NH-烷基-苯基基團(tuán)或苯基基團(tuán)，所述苯基基團(tuán)任選被鹵素原子取代；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團(tuán)或-CO-NRcRd基團(tuán)；其中Rc表示任選被烷基基團(tuán)取代的環(huán)烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)本身任選被嗎啉代基團(tuán)取代；任選被烷基基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)；苯基基團(tuán)；或烷基基團(tuán)，所述烷基被烷氧基、NR1R2或雜環(huán)烷基基團(tuán)取代，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和烷基基團(tuán)的基團(tuán)取代； Rd表示氫原子；NR1R2為或者，Rl和R2相同或不同，表示氫原子或烷基基團(tuán)；或NRlR2表示-NHCO2 烷基基團(tuán)；或Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含4-7個(gè)環(huán)成員和任選其它選自0、S、N和NH的雜原子，該環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自氧代基團(tuán)、NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)、和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基團(tuán)，其中所述烷基、雜環(huán)烷基和苯基基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、 NH2、NH烷基和N (烷基)2基團(tuán)；上述烷基或烷氧基基團(tuán)包含1-4個(gè)碳原子；所述式(I)產(chǎn)物為所有可能異構(gòu)形式，外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式，且還為所述式(I)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
6.如其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物，其相應(yīng)于下式 -6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺 -1-[6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]-3_[2_(嗎啉-4-基)乙基]脲-146-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基亞磺?；?-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基磺?；?-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺 -N- [6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑_2_基]_3_ (吡咯烷-1-基) 丙酰胺-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺 -N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-l，3-苯并噻唑-2-基]-2- -甲基哌嗪-1-基)乙酰胺42-116-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}_2_氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二鹽酸鹽 _(反-A)_N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(嗎啉-4-基甲基)環(huán)丙烷甲酰胺_(反-B)_N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-l，3-苯并噻唑-2-基]-2-(嗎啉-4-基甲基)環(huán)丙烷甲酰胺-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺-N2，N2-二乙基-N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺-N-[5-氟-6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺-5-氟-6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑_2_胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺 -N-W-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺-N-{6-[(7-氨基咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-116-(3-氟苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基) 環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-116-(環(huán)己基氧基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基) 環(huán)丙烷甲酰胺-3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-環(huán)己基咪唑并[l，2-a]嘧啶_6_胺 -N-(6-116-(芐基氨基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基) 環(huán)丙烷甲酰胺-N46-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基硫基)-l，3-苯并噻唑-2-基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺以及所述式(I)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
7.制備如其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其根據(jù)下述定義的流程·1 流程1
8.制備如其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其根據(jù)下述定義的流程流程2
9.制備如其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其根據(jù)下述定義的流程.3 流程3
10.藥物，其為權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物，以及所述式(I)產(chǎn)物與藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
11.藥物，其為權(quán)利要求6中定義的式(I)產(chǎn)物，以及所述式(I)產(chǎn)物與藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
12.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I) 產(chǎn)物或該產(chǎn)物的藥學(xué)可接受的鹽或該產(chǎn)物的前藥，以及藥學(xué)可接受的載體。
13.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的藥學(xué)可接受的鹽在制備用于抑制MET蛋白激酶及其突變體形式的活性的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求12定義的用途，其中所述蛋白激酶在細(xì)胞培養(yǎng)物中。
15.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防選自下述疾病的藥物中的用途血管增生性病癥、纖維化病癥、“腎小球系膜”細(xì)胞增殖性病癥、代謝性病癥、 變態(tài)反應(yīng)、哮喘、血栓癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌變性和癌癥。
16.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其用于治療實(shí)體瘤或流體瘤。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的用途，其用于治療對(duì)細(xì)胞毒劑有抗性的癌癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求15和16的一個(gè)或多個(gè)的用途，其用于治療原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤，尤其是胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤和腦癌、喉癌、淋巴癌、骨癌和胰腺癌。
20.權(quán)利要求1-6中定義的式(I)產(chǎn)物在制備用于癌癥化療的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-6中定義的式(I)產(chǎn)物在制備用于癌癥化療的藥物中的用途，其單獨(dú)或組合使用。
22.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物，作為激酶抑制劑。
23.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)產(chǎn)物，作為MET抑制劑。
24.新穎的工業(yè)產(chǎn)物，其為上述權(quán)利要求7和8中定義的和下述說(shuō)明的式(A)、(B)全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式(I)產(chǎn)物其中n＝0、1或2；X為H、Hal或烷基；R為H、NH2、NH烷基或N(烷基)2；Ra為H、Hal、-O-環(huán)烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NRd(環(huán)烷基)、-NRd(烷基)、-NRd(芳基)、-NRd(雜芳基)、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有任選被取代；Rb為H、Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd；其中Rc為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所有任選被取代；Rd為H、烷基或環(huán)烷基；這些產(chǎn)物為所有異構(gòu)體形式和鹽，其作為藥物，尤其作為MET抑制劑。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102159577SQ200980136540
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者勞倫特.希奧, 埃里克.巴克, 多米尼克.達(dá)穆爾, 帕特里克.內(nèi)梅切克, 康塞普蒂昂.內(nèi)梅切克, 西爾維.溫茨勒 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特