專利名稱：取代的吡咯烷-2-甲酰胺類的制作方法
取代的吡咯烷-2-甲酰胺類p53是在防止癌癥發(fā)展中起關(guān)鍵作用的腫瘤阻抑蛋白。它保護(hù)細(xì)胞的完整性并通過誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯或編程性細(xì)胞死亡預(yù)防細(xì)胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，P53 是可以激活一組涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和編程性細(xì)胞死亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。P53是在細(xì)胞水平上受MDM2緊密調(diào)節(jié)的有效細(xì)胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環(huán)。MDM2可以結(jié)合P53并抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)基因的能力。此外，MDM2介導(dǎo)依賴泛素的p53降解。 P53可以激活MDM2基因表達(dá)，由此增加MDM2蛋白的細(xì)胞水平。這種反饋控制環(huán)確保了 MDM2 與P53兩者在正常增殖細(xì)胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的輔因子，它在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。MDM2與p53(E2F)之比在許多癌癥中受到異常調(diào)節(jié)。例如，已經(jīng)證實(shí)pl6INK4/ P19ARF基因座上頻繁發(fā)生分子缺損影響了 MDM2蛋白降解。用野生型p53在腫瘤細(xì)胞中抑制MDM2-p53的相互作用應(yīng)導(dǎo)致p53累積、細(xì)胞周期停滯和/或編程性細(xì)胞死亡。因此，MDM2 拮抗劑作為單一活性劑或與廣譜的其它抗腫瘤療法聯(lián)用可以為癌癥療法提供新手段。已經(jīng)通過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類) 證實(shí)了這種策略的可行性。MDM2還通過如p53的保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并激活細(xì)胞周期蛋白 A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細(xì)胞中具有作用。本發(fā)明提供式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物
其中X選自由以下基團(tuán)組成的組H，F(xiàn)，Cl ,Br, I,氰基，硝基，乙炔基，環(huán)丙基，甲基，乙基，異丙基，乙烯基和甲氧基；Y是獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組的1至4個(gè)基團(tuán)H，F(xiàn)，Cl ,Br,I, CN, OH,硝基，低級(jí)燒基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，C00R’，OCOR'， CONR' R，，，NR' COR", NR" SO2R'，SO2NR' R，，禾口 NR' R，，，其中R’和R”獨(dú)立地選自H，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基，取代或未取代的低級(jí)烯基，取代或未取代的低級(jí)環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)；并且在R’和R”可以獨(dú)立地連接以形成選自取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的情況下，R1和&中的一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基，并且另一個(gè)是氫或低級(jí)烷基； &是H或低級(jí)烷基；R4和&中的一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基，并且另一個(gè)是氫；& 和 R7 選自由以下基團(tuán)組成的組(CH2)n-R'，(CH2)n-NR' R”，(CH2)n-NR' COR", (CH2) n-NR，SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR' R”，(CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2) n-S0R，，(CH2)n-SO2R', 0^H2)n-COR，，(CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR' R”，(CH2)n-SO2NR' R”， (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，R”，(CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-CONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R', (CH2CH2O) m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-SONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR' R”，(CH2)p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m-(CH2)n-NR' R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' SO2R", (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C00H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_C00R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02R', (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-S0NR，R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR' R”，-COR，，-S0R，和 S&R，， 其中R’和R”為與上述相同的定義； m，η和ρ獨(dú)立地為0至-6 ；及其藥用鹽和酯。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式II
其中X選自由以下基團(tuán)組成的組H，F(xiàn)，Cl ,Br, I,氰基，硝基，乙炔基，環(huán)丙基，甲基，乙基，異丙基，乙烯基和甲氧基；Y是獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組的1至4個(gè)基團(tuán)H，F(xiàn)，Cl ,Br,I, CN, OH,硝基，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，C00R’，OCOR'， CONR' R，，，NR' COR", NR" SO2R'，SO2NR' R，，禾口 NR' R，，，其中R’和R”獨(dú)立地選自H或取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基，取代或未取代的低級(jí)烯基，取代或未取代的低級(jí)環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)，并且其中R’和R”可以獨(dú)立地連接以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)；R1選自由以下基團(tuán)組成的組低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基， 芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基； R2是氫或低級(jí)烷基； R3是H或低級(jí)烷基；&選自由以下基團(tuán)組成的組低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基， 芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基； R4 是 S ；& 和 R7 選自由以下基團(tuán)組成的組(CH2)n-R'，(CH2)n-NR' R”，(CH2)n-NR' COR", (CH2) n-NR，SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR' R”，(CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2) n-S0R，，(CH2)n-SO2R', 0^H2)n-COR，，(CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR' R”，(CH2)n-SO2NR' R”， (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，R”，(CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-CONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-SONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR' R”，(CH2)p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m-(CH2)n-NR' R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' SO2R", (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C00H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_C00R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02R', (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0R', (CH2) p-(CH2CH20)m-(CH2)n-SONR' R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02NR' R”，-COR，，-SOR，和 S&R，， 其中R’和R”為與上述相同的定義； m，η和ρ獨(dú)立地為0至-6 ；以及其藥用鹽和酯。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X 是 F，Cl 或 Br ；Y是獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組的1至2個(gè)基團(tuán)Η，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN, 0Η，硝基，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烯基和低級(jí)炔基；R1選自由以下基團(tuán)組成的組低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基， 芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基； R2是氧； R3 是 H ；&選自由以下基團(tuán)組成的組芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基； R4 是 s ；& 和 R7 選自由以下基團(tuán)組成的組(CH2)n-R'，(CH2)n-NR' R”，(CH2)n-NR' COR", (CH2) n-NR，SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR' R”，(CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2) n-S0R，，(CH2)n-SO2R', 0^H2)n-COR，，(CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR' R”，(CH2)n-SO2NR' R”， (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，R”，(CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-CONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R', (CH2CH2O) m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-SONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR' R”，(CH2)p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m-(CH2)n-NR' R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' SO2R", (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C00H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_C00R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02R', (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0R', (CH2) p-(CH2CH20)m-(CH2)n-S0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02NR' R”，-COR，，-SOR，和 S&R，， 其中R’和R”獨(dú)立地選自H或取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的低級(jí)環(huán)烷基，取代或未取代的低級(jí)烯基，取代或未取代的低級(jí)環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)，并且其中R’和R”還可以獨(dú)立地連接以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的雜環(huán)； m，η和ρ獨(dú)立地為0至-6 ；以及其藥用鹽和酯。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X 是 F，Cl 或 Br ；Y是選自H或F的單取代基團(tuán)；并且R1選自由以下基團(tuán)組成的組低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基， 雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1是下式的取代的低級(jí)烷基其中都是甲基或連接以形成環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基； ivIO 是(CH2) m是0，1或2，R11選自氫，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)或取代的雜環(huán)； R2 是 H ； R3 是 H ；&是取代的苯基，其選自
W 是 F，Cl 或 Br ； V是H或F ； R4 是 S ；
&和R7中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是(CH2)n-R'； η是0或1 ；并且R’選自芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)_酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)_4_ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3R，4R，5R) -4- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-苯基)-2- (2，2- 二甲基-丙基)-5- [4- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3R，4R，5R) -4- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-苯基)-2- (2，2- 二甲基-丙基)-544-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3R，4R，5R) -4- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-苯基)-2- (2，2- 二甲基-丙基)-5- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羥基-丁基)-酰胺， 禾口外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)_酰胺。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸O-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺，(S) -2- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酸甲酯，(S) -2- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲基-丁酸，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1-羥基甲基-環(huán)丙基甲基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)_4_ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羥基甲基-環(huán)丁基甲基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2- 二甲基-丙基)-酰胺，(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3- -氯-苯基)-2_(2，2_ 二甲基-丙基)-5-(⑶-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基酰胺。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組(2S，3S，4S，5R) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-羥基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺，外消旋-(3- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_丙基)_氨基甲酸叔丁酯，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-乙?；?哌啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-異丁基-吡咯烷-2-甲酸(3-羥基-丙基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5R) -5- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-3- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-羥基-丙基)-酰胺，和外消旋-(跗，3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-羥基-丙基)_酰胺。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~氰基-5-環(huán)戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸羥基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羥基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺，外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2- (2-羥基-乙氧基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙酰氨基-乙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-4-羥基-3-甲基-丁基)_酰胺，外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺，外消旋-QR，3R，4R，5S) -3，5-雙-(3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3，5-雙-(3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-異丁基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5R) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-異丁基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5R) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5，5- 二乙基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-異丙基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基_5_環(huán)己基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2S, 3S，4R，5S) -3" (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-溴-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-4- (2，4- 二氯-苯基)~5~ (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-4- (2,4- 二氯-苯基)~5~ (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~氰基-5-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~氰基-5-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-3- (2，3- 二氟-苯基)~5~ (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-3- (2，3- 二氟-苯基)~5~ (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-溴 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-溴-2-氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋 _(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-3- (3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3-(3-溴-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3R，4R，5S) -3- (3-溴-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-3- (3，4- 二氯-苯基)~5~ (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲!脧(⑶-3，4--二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-444-氯-2-氟-苯基)-ζι-氰S-5-(2, 2"二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4_:二羥基_丁基)_-酰胺，外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-444-氯-2-氟-苯基)-ζι-氰M-5-(2,2-:二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)_3，4_:二羥基_丁基)_-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2,2, 3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) _3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) _3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)_3，4-二羥基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((R) _3，4-二羥基-丁基)-酰胺。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丁 -3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ (5-氯-2-甲氧基-苯基)~4~氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸4-羥基-苯甲基酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸O-乙基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-5-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯_2_氟-苯基)-3- [5-氯-2- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺， 外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲磺?；哙?4-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-羰基-哌啶-4-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-苯甲?；?哌啶-4-基)-酰胺，和外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丙基酰胺。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，手性 2R，3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，手性(2S, 3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-l-環(huán)氧乙基甲氧基)-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1- [2- ((R) -3-氨基-2-羥基_丙氧基)_2_甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2_[⑶-2-羥基-3-(3-羥基-丙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-IH-吡唑-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1- {2-[ (R) -2-羥基-3- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-IH-吡唑-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-(⑶-1-環(huán)氧乙基甲氧基)_丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1- [2-(⑶-3-氨基-2-羥基_丙氧基)_2_甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-(⑶-3- 二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基)-酰胺。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-{(S) -3- [2- (3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_吡唑-1-基)-1，1_ 二甲基-乙氧基]-2-羥基-丙氨基}-乙酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2- ((R) -3- 二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_2，3- 二羥基-丙基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S，5R) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_2，3- 二羥基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[1-(00-2,2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲基酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-酰胺。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羥基-2-羥基甲基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2- (2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-丙基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸O-甲磺?；?乙基)_酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-環(huán)己氨基-1-甲酸叔丁酯，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-環(huán)己胺三氟乙酸鹽，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-環(huán)己基-N-甲磺酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-環(huán)己基-N-甲磺酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-環(huán)己基-(1，1_ 二氧代)-2-異噻唑烷，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_反式-環(huán)己基-脲，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸N- [1- (2-羥基乙基)-哌啶-4-基]酰胺。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-磺酰胺，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}_N，N-雙-(2-羥基-乙基)-乙酰胺，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基} -N- (3-甲氧基-丙基)-乙酰胺，外消旋 2- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋(2S, 3R，4S，5R) -4- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~2~ (2，2- 二甲基-丙基)-5- [4- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈， 外消旋 2- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}4-[2-(汾-2，2-二甲基-[1， 3] 二氧戊環(huán)-4-基)-乙基]-乙酰胺，外消旋 2- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-((S)-3，4-二羥基-丁基)-乙酰胺，外消旋 U-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2, 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯，和外消旋 U- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸鹽酸鹽。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-雙_(2_羥基-乙基)-乙酰胺，外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基} -N- (2-羥基-乙基)-N-甲基-乙酰胺，外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羥基-丙基)_乙酰胺，外消旋{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯，外消旋{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸鹽，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺，{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸鹽，外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸乙酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲?；?苯基)-酰胺，和外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羥基甲基-苯基)-酰胺，外消旋(3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(氨基磺?；?氨基)-丙基)-酰胺，外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸乙酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺，和外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸乙酯。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺，外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸2-羥基-2-甲基-丙酯， 外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺?；被?苯基)_酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-脲基-丙基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)_酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基亞磺酰基-苯基)_酰胺。
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙酰氨基-苯基)-酰胺，外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸乙酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1，3_ 二氧代-2，3-二氫-IH-異吲哚-5-基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-酰胺，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲硫基-苯基)_酰胺。
22.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲磺酰基-苯基)_酰胺，4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，4- {[ (2S, 3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?苯基)_酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲磺?；被?苯基)_酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-三氟-甲磺?；被?苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(2-甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，和(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-酰胺。
23.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸W-(2-甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋 5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?3-氯-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-氯-4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺， 外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺。
24.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-氟-苯甲酸叔丁酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基氨基甲?；?3-氟-苯基)-酰胺， 外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2_氟-苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋 3- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯甲酸甲酯，外消旋 4- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯甲酸甲酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，和(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺。
25.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-甲氧基-苯甲酸甲酯，外消旋 3- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)-苯甲酸，外消旋 4- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲I酸，(2R,3S,4R,5S) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲I陵(4-乙酰氨基-苯基)--酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲I陵(4-乙酰氨基-苯基)--酰胺，(2R,3S,4R,5S) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲I陵(4-甲磺酰基-苯基)--酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲ιg (4-甲磺?；?苯基)--酰胺，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-甲氧基-苯甲酸，外消旋 5-溴-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2_甲氧基-苯甲酸甲外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2_甲基-苯甲酸甲酯，和外消旋 2-氯-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-三氟甲基-苯甲酸甲酯，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-甲基-苯甲酸，外消旋 2-氯-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2Η-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸氧代-2，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (5-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-環(huán)丙基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2-環(huán)丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環(huán)己基甲基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺。
27.式1的化合物，其選自由以下化合物組成的組(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(1-甲基-環(huán)己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) _5_ (2-芐氧基羰基-2-甲基-丙基)-3- (3-氯_2_氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺， 外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羥基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (3-羥基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2，6- 二氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2，5- 二氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-甲氧基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺。
28.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2-乙基-2-羥基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺， 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S) -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥基甲基-環(huán)丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(1-羥基甲基-環(huán)丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥基甲基-環(huán)丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(1-羥基甲基-環(huán)丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羥基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羥基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (1-羥基甲基-環(huán)己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羥基甲基-環(huán)己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺。
29.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- [4- (2-羥基-乙氧基)-2，2- 二甲基-丁基]-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -5- (4-疊氮基-2，2- 二甲基-丁基)-3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺， 外消旋-OR，3S, 4R，5S) -5- (4-氨基-2，2- 二甲基-丁基)-3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-OR，3S，4R，5S) -5- 乙酰氨基-2，2- 二甲基-丁基)-3- (3-氯_2_氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羥基-丁基)-酰胺， 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-甲磺?；被?2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)_酰胺，外消旋-QR，3S，4R，5S)-5-G-苯甲?；被鵢2，2_ 二甲基-丁基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3， 4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- [2-甲基-2- (5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3- (4-甲氧基-苯基)-2，2- 二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -5_[2_ (1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶 _4_ 基)-2-甲基-丙基]-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3， 4-二羥基-丁基)-酰胺，外消旋-OR，3S，4R，5S)-5-[2-(l-芐基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3， 4-二羥基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]_吡咯烷_2_甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺。
30.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-4-甲基-戊基)_酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-4-甲基-戊基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-4-甲基-戊基)_酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羥基-4-甲基-戊基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環(huán)己基甲基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-4-甲基-戊基)_酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環(huán)己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羥基-4-甲基-戊基)_酰胺，外消旋-(2S, 3R，4S，5R) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~2~ (2，2- 二甲基-丙基)-5- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羥基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羥基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺。
31.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羥基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羥基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺，外消旋-6- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-煙酸甲酯，外消旋-6- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2,2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-N-(2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)_煙酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-基)_酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[5-((S)-l，2-二羥基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羥基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-基)_酰胺，和外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸甲酯。
32.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸，外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氯-噠嗪-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸W-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-酰胺，外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯，外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羥基-吡啶-4-基)-酰胺。
33.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙?；?苯基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2-溴-乙?；?-苯基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2- 二甲氨基-乙酰基)-苯基]-酰胺， 外消旋-(5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4Η-[1，2，4]三唑_3_基)-乙酸， 外消旋-(3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_吡唑-1-基)_乙酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺，外消旋-(2S, 3R，4S，5R) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~2~ (2，2- 二甲基-丙基)-5- (2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚烷-6-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-1- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氮雜環(huán)丁烷3-甲酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸0_[1，2，3]三唑-1-基-乙基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氨基甲?；谆?IH-吡唑-3-基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺。
34.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-丙基)_酰胺，手性(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，手性(2S, 3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-1-{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷甲酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1- (4-羥基-哌啶-4-基甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙?；?噻吩-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[l-((S)-3-二甲氨基-2-羥基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (1-甲基-環(huán)己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，和外消旋 _[4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酸。
35.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下化合物組成的組外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (1-甲基-環(huán)己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (5-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (5-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-溴-苯基)_4_ (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-溴-苯基)_4_ (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，和外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-環(huán)己基甲基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯。
36.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至35的化合物，以及藥用賦形劑或載體。
37.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至35中任何一項(xiàng)所述的化合物。
38.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至35中任何一項(xiàng)所述的化合物，所述藥物用于治療癌癥，特別是實(shí)體瘤，更具體地是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任何一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療癌癥，特別是實(shí)體瘤，更具體地是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
40.基本上如上所述的新化合物、工藝、方法和應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物和對(duì)映體及其藥用鹽和酯，其中X，Y，R1，R2，R3，R3，R4，R5，R6和R7如本文中所述。這些化合物可用作抗癌劑。
文檔編號(hào)C07D417/12GK102159207SQ200980136886
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者丁清杰, 姜楠, 劉進(jìn)軍, 蒂娜·摩根·羅斯, 張靖, 張筑明 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司