專利名稱：作為hcv ns3蛋白酶抑制劑的大環(huán)喹喔啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV) NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物，這些化合物的合成和這些化合物用于治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的用途。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相當(dāng)大量的感染個(gè)體中引起慢性肝臟疾病例如肝硬變和肝細(xì)胞癌的主要健康問題。HCV感染的當(dāng)前治療包括單獨(dú)使用或與核苷類似物利巴韋林聯(lián)合使用的重組干擾素-α的免疫治療。幾種病毒編碼的酶是治療干預(yù)的公認(rèn)靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶 (賂3)、解旋酶(賂3)和RNA依賴的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白質(zhì)的N-末端結(jié)構(gòu)域。NS4A為NS3活性提供輔助因子。已經(jīng)在不同參考文獻(xiàn)中論述了 HCV感染的潛在治療，包括Balsano，Mini Rev. Med. Chem. 8(4) :307-318, 2008，R5nn等人，Current Topics in Medicinal Chemistry ":533-562, 2008, Sheldon 等人，Expert Opin. Investig. Drugs 16(8) -.mi-llSl, 2007 禾口 De Francesco 等人，Antiviral Research ^:1-16, 2003。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式(I)的大環(huán)化合物及其可藥用鹽。該化合物及其鹽是HCV NS3蛋白酶抑制劑。該化合物及其鹽具有治療和研究用途。因此，本發(fā)明的第一方面描述了式(I)的化合物或其可藥用鹽⑴。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物和制備此類藥物組合物的方法。 本發(fā)明進(jìn)一步包括治療或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的方法。在隨后的說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中進(jìn)一步描述或顯而易見本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征。發(fā)明詳述
本發(fā)明包括式(I)的化合物及其可藥用鹽。該化合物及其可藥用鹽可用于抑制HCV NS3 蛋白酶、治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性。預(yù)防用途包括，例如，在懷疑曾通過如輸血、體液交換、咬傷、意外針刺傷或術(shù)中接觸患者血液之類的途徑暴露于HCV下后的處理。作為藥物組合物成分，該化合物和鹽可以是主要的活性治療劑。如果適當(dāng)，該化合物可以與其它治療劑，包括但不限于，其它HCV抗病毒劑、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或
疫苗結(jié)合。NS3抑制劑還可用于抗病毒化合物的篩選化驗(yàn)的準(zhǔn)備和實(shí)施。例如，此類化合物可用于分離酶突變體，它們是更有力的抗病毒化合物的優(yōu)異篩選工具。此外，這些化合物可用于建立或測(cè)定其它抗病毒劑與HCV蛋白酶的結(jié)合位點(diǎn)，例如通過競(jìng)爭性抑制。如實(shí)施例2中進(jìn)一步描述，將式(I)化合物與WO 2008/057209的實(shí)施例110和118 的化合物進(jìn)行比較，并具有若干優(yōu)點(diǎn)。并非承認(rèn)WO 2008/057209是要求保護(hù)的本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。I.組合物和方法
不同實(shí)施方案包括下列
(a)藥物組合物，其包含有效量的式(I)的化合物和可藥用載體。(b) (a)的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑。(c) (b)的藥物組合物，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B 聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(d)藥物組合，其是(i)式(I)的化合物和(ii)選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑；其中式(I)的化合物和第二治療劑各自以使該組合有效抑制 HCV NS3蛋白酶或有效治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的量使用。(e) (d)的組合，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(f)在需要其的對(duì)象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向該對(duì)象給藥有效量的式(I)的化合物。(g)在需要其的對(duì)象中治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的方法，其包括向該對(duì)象給藥有效量的式(I)的化合物。(h) (g)的方法，其中式(I)的化合物與有效量的至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑聯(lián)合給藥。(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(j)在需要其的對(duì)象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向該對(duì)象給藥(a)、 (b)或(c)的藥物組合物或(d)或(e)的組合。(k)在需要其的對(duì)象中治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的方法，其包括向該對(duì)象給藥(a)、(b)或(c)的藥物組合物或(d)或(e)的組合。(1)式(I)的化合物，其用在藥物中，用于預(yù)防或治療HCV感染，或(i)用于(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性，(ii)用作 (a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的藥物，或(i i i )用于制備(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b )治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴(yán)重性的藥物的用途。在這些用途中，本發(fā)明的化合物可任選與一種或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的第二治療劑聯(lián)合使用。在所有這些實(shí)施方案中，該化合物任選以可藥用鹽形式使用。本文所用的術(shù)語“或”是指?jìng)溥x項(xiàng)，如果適當(dāng)，它們可以組合。因此，術(shù)語“或”包括分開的各個(gè)所列備選項(xiàng)以及它們的組合，只要該組合不是相互排斥的。提到的化合物還包括該化合物的穩(wěn)定絡(luò)合物，如穩(wěn)定水合物?！胺€(wěn)定”化合物是可被制備和分離并且其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)在足以將該化合物用于本文所述的用途(例如治療性或預(yù)防性給藥于對(duì)象)的時(shí)間內(nèi)保持基本不變或可以被引起保持基本不變的化合物。II.給藥和組合物
術(shù)語“給藥”及其變型(例如“給予”化合物)是指向需要治療的個(gè)體提供該化合物或該化合物的前藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如可用于治療HCV 感染的抗病毒劑)聯(lián)合提供時(shí)，“給藥”及其變型各自理解為包括同時(shí)和相繼提供該化合物或鹽和其它藥劑。本發(fā)明的化合物可以以可藥用鹽形式給藥。術(shù)語“可藥用鹽”是指具有活性并且在生物學(xué)或其它方面不是不理想的(例如，對(duì)其接受者而言既無毒也在其它方面無害)的母體化合物的鹽。合適的鹽包含酸加成鹽，其可例如通過將化合物溶液與可藥用酸溶液，例如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸混合形成。帶有酸性部分的化合物可以與合適的可藥用鹽混合以提供，例如，堿金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。而且，在酸(-C00H)或醇基存在的情況下，可以使用可藥用酯改變?cè)摶衔锏娜芙庑曰蛩馓卣?。本文所用的術(shù)語“前藥”意在包括在向其給藥的個(gè)體體內(nèi)通過酶、化學(xué)品或代謝過程的作用轉(zhuǎn)化成活性藥物形式或化合物的無活性藥物形式或化合物。本文所用的術(shù)語“組合物”意在包括包含指定成分的產(chǎn)物以及通過合并指定成分而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物?！翱伤幱谩笔侵冈撍幬锝M合物的成分必須彼此相容并對(duì)其接受者無害。本文所用的術(shù)語“對(duì)象”(在本文中也稱作“患者”)是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)?zāi)繕?biāo)的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。術(shù)語“有效量”是指足以發(fā)揮治療或預(yù)防作用的量。對(duì)HCV感染患者而言，有效量足以實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)下列作用降低HCV復(fù)制能力，降低HCV負(fù)荷和提高病毒清除率。對(duì)未感染HCV的患者而言，有效量足以實(shí)現(xiàn)下列一項(xiàng)或多項(xiàng)降低的HCV易感染性和降低的感染病毒建立慢性病持續(xù)感染的能力。為了抑制HCV NS3蛋白酶和治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性，任選為鹽形式的本發(fā)明的化合物可通過使活性劑與藥物的作用位點(diǎn)接觸的方式給藥。它們可作為獨(dú)立治療劑或治療劑的組合通過可與藥物聯(lián)合使用的常規(guī)方式給藥。它們可獨(dú)自給藥，但通常與根據(jù)所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的藥物載體一起給藥。化合物可例如以含有有效量化合物和常規(guī)無毒可藥用載體、佐劑和賦形劑的藥物組合物的單位劑量形式通過一種或多種下列途徑給藥口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù))、通過吸入(例如以噴霧形式)或直腸給藥。適于口服的液體制劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑等等)可根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)制備并可采用任何常用介質(zhì)，例如水、二醇、油、醇等等。適于口服的固體制劑(例如粉劑、丸劑、膠囊和片劑)可根據(jù)本
5領(lǐng)域已知技術(shù)制備并可采用固體賦形劑，如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。 腸胃外組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)制備并通常采用無菌水作為載體和任選采用其他成分，例如溶解助劑。注射液可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。適用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法和適用在所述組合物中的成分的講一步指導(dǎo)可見于Remington’ s Pharmaceutical Sciences,第20版 (編者 A. R. Gennaro, Mack Publishing Co. , 2000)。本發(fā)明的化合物可以以單劑量或分劑量在每天0.001至1000 mg/kg哺乳動(dòng)物(例如人)體重的劑量范圍內(nèi)口服。一個(gè)劑量范圍是以單劑量或分劑量每天口服0. 01至500 mg/kg體重。另一劑量范圍是以單劑量或分劑量每天口服0.1至100 mg/kg體重。用于口服時(shí)，該組合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、 150、200、250、300、400、500和750 mg活性成分的片劑或膠囊形式提供，以便依癥狀調(diào)節(jié)給予所治療的患者的劑量。用于任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可變，并取決于各種因素，包括所用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長度、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合、特定病癥的嚴(yán)重性和經(jīng)受治療的宿主。III.聯(lián)合治療
本文所述的喹喔啉大環(huán)化合物可用在涉及一種或多種附加治療劑的聯(lián)合治療中。附加治療劑包括也靶向HCV、靶向不同致病劑的那些或增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的那些。增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的藥劑包括通常增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的那些和針對(duì)HCV產(chǎn)生特異性免疫響應(yīng)的那些。靶向HCV的附加治療劑包括靶向NS3的藥劑和靶向其它HCV活性，如NS5A和NS5B的藥劑，和靶向HCV 復(fù)制中涉及的宿主細(xì)胞活性的藥劑。在不同出版物中描述了不同HCV抑制劑。在WO 06/119061、WO 7/015785、WO 7/016441、WO 07/148135、WO 08/051475、WO 08/051477、WO 08/051514、WO 08/057209 中描述了可用作HCV蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物。在國際專利申請(qǐng)公開WO 98/22496、 WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929, WO 02/48116、WO 02/48172、英國專利 No. GB 2 337 262 和美國專利No. 6，323，180中公開了附加的HCV NS3蛋白酶抑制劑。組合中可能存在的治療劑的其它實(shí)例包括利巴韋林、levovirin、viramidine、胸腺素α-l、干擾素-β、干擾素-a、PEG化的干擾素-a (peg干擾素_ α )、干擾素_ α和利巴韋林的組合、peg干擾素-α和利巴韋林的組合、干擾素-α和levovirin的組合以及peg干擾素-α和levovirin的組合。干擾素-α包括重組干擾素-ah (如可獲自 Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ 的 Roferon 干擾素)、PEG 化的干擾素 _ α 2a(Pegasys)、干擾素-α 2b (如可獲自 Schering Corp.，Kenilworth, NJ 的 htron-A 干擾素)、PEG 化的干擾素- a 2b (Peghtron)、重組復(fù)合干擾素(如干擾素alphacon-l)和純化的干擾素-α 產(chǎn)品。Amgen的重組復(fù)合干擾素的商標(biāo)名為hfergen。Levovirin是利巴韋林的L-對(duì)映異構(gòu)體，其已表現(xiàn)出與利巴韋林類似的免疫調(diào)節(jié)活性。Viramidine代表WO 01/60379中公開的利巴韋林類似物。該組合的各個(gè)組分可以在治療過程的不同時(shí)間分別給藥或以分開的或單個(gè)的組合形式同時(shí)給藥。利巴韋林、levovirin和viramidine可通過抑制細(xì)胞內(nèi)酶肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)來調(diào)節(jié)鳥嘌呤核苷酸的細(xì)胞內(nèi)匯集(intracellular pools)以發(fā)揮它們的抗HCV 作用。IMPDH是在鳥嘌呤核苷酸重新生物合成中對(duì)生物合成途徑起限速作用的酶。利巴韋林在細(xì)胞內(nèi)易于磷酸化，單磷酸鹽衍生物是IMPDH的抑制劑。因此，抑制IMPDH代表可用于發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制抑制劑的另一靶。因此，本發(fā)明化合物還可與IMPDH抑制劑，如國際專利申請(qǐng)公開 WO 97/41211 和 WO 01/00622 中公開的 VX-497 ；另一 IMPDH抑制劑，如 WO 00/25780 中公開的那種；或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)聯(lián)合給藥。參見A.C. Allison和E.M. Eugui, 44 (Supp1.) Agents Action 165 (1993)。為了治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與抗病毒劑金剛胺(1-氨基金剛烷)聯(lián)合給藥。關(guān)于該藥劑的全面描述，參見J. Kirschbaum, 12 Anal. Profiles Drug Subs. 1-36 (1983)。為了治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與抗病毒劑聚合酶抑制劑R7U8 (Roche)聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物還可以與R. E. Harry-0，Kuru等人，62 J. Org. Chem. 1754-59 (1997) ；Μ. S. Wolfe 等人，36 Tet. Lett. 7611-14 (1995)；美國專利 No. 3，480, 613 ；和國際專利申請(qǐng)公開 WO 01/90121、WO 01/92282, WO 02/32920、WO 04/002999,WO 04/003000和WO 04/002422 (它們各自的內(nèi)容全部經(jīng)此引用并入本文)中公開的抗病毒劑2’ -C-支鏈核糖核苷聯(lián)合用于治療HCV感染。此類2’ -C-支鏈核糖核苷包括，但不限于，2’ -C-甲基-胞苷、2’ -C-甲基-尿苷、2’ -C-甲基-腺苷、2’ -C-甲基-鳥苷和9-甲基- β -D-呋喃核糖基)_2，6- 二氨基嘌呤以及核糖C-2’、C-3’和C-5’羥基的相應(yīng)氨基酸酯，以及5’ -磷酸酯衍生物的相應(yīng)的任選取代的環(huán)狀1，3-丙二醇酯。本發(fā)明的化合物還可以與其它具有抗-HCV性質(zhì)的核苷，如國際專利申請(qǐng)公開 WO 02/51425、WO 01/79246, WO 02/32920、WO 02/48165 和 W02005/003147 (包括 R1656，(2’ 7 )-2’ -脫氧-2’ -氟-2’-C-甲基胞苷，作為在第77頁中的化合物3_6顯示)；W0 01/68663 ；WO 99/43691 ；WO 02/18404 和 W02006/021341 和美國專利申請(qǐng)公開 US 2005/0038240 (包括4，-疊氮核苷，如R1626，4，-疊氮胞苷)；美國專利申請(qǐng)公開US 2002/0019363、US 2003/0236216、US 2004/0006007 和 US 2004/0063658 ；和國際專利申請(qǐng)公開 WO 02/100415、WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478、WO 04/013300和WO 04/028481 (它們各自的內(nèi)容全部經(jīng)此引用并入本文)中公開的那些聯(lián)合用于治療HCV感染。為了治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與HCV NS5B聚合酶抑制劑聯(lián)合給藥?？捎米髀?lián)合治療的此類HCV NS5B聚合酶抑制劑包括，但不限于，國際專利申請(qǐng)公開 WO 02/057287, WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138 和 WO 2004/007512 ；美國專利No. 6，777，392和美國專利申請(qǐng)公開US2004/0067901(它們各自的內(nèi)容全部經(jīng)此引用并入本文)中公開的那些。其它這樣的HCV聚合酶抑制劑包括，但不限于， valopicitabine (NM-283 ;Idenix)和 2，-F-2，-β -甲基胞苷(也參見 WO 2005/003147)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以與本發(fā)明的HCV NS3蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下列化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-β _D_阿糖呋喃基)吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3_ /]嘧啶；4-甲基氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4- 二甲基氨基-7_(2-C-甲基-0-0-呋喃核糖基)-7#-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7_(2_C-乙烯基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-羥甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-氟甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3_ /]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-氟-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3_ /]嘧啶；2，4- 二氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；2-氨基-7- (2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯并[2，3- /]嘧啶；2-氨基-4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；2-氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶-4(3功-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7-(2-C，2-0-二甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3_ /]嘧啶-4 (3功-酮； 2-氨基-5-甲基-7- (2-C, 2-0- 二甲基-β -D-呋喃核糖基)-IH-吡咯并[2，3- /]嘧啶-4 m -酮；4-氨基-7- (3-脫氧-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3_ /] 嘧啶；4-氨基-7- (3-脫氧-2-C-甲基-β -D-阿糖呋喃基)- Η-吡咯并[2，3_ /]嘧啶； 4-氨基-2-氟-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3_ /]嘧啶；4-氨基-7- (3-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (3-C-甲基-β -D-呋喃木糖基)-W-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2，4- 二 -C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯并[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯并[2，3- /]嘧啶；和相應(yīng)的5’-三磷酸酯；或它們的可藥用鹽。本發(fā)明的化合物還可以與HCV聚合酶的非核苷抑制劑，如國際專利申請(qǐng)公開WO 01/77091 ；WO 01/47883 ；WO 02/04425 ；WO 02/06246 ；WO 02/20497 ；WO 2005/016927 (特別是JTK003)(它們各自的內(nèi)容全部經(jīng)此引用并入本文)和HCV-796 (Viropharma he.)中公開的那些聯(lián)合用于治療HCV感染。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以與本發(fā)明的HCV NS3蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用的非核苷 HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下列化合物14-環(huán)己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因(benzodiazocine) -11-羧酸； 14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-環(huán)己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-羧酸；({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺?；? 乙酸甲酯；({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸；14-環(huán)己基-#-[( 二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-甲基_5，6，7，8_四氫吲哚并[2，l-a] [2，5]苯并二吖辛因_11_甲酰胺；3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因11-羧酸 ’雙(三氟乙酸-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8- 二氫吲哚并[l，2-e][l，5]甲苯噁唑辛-7-基)-#，#-二甲基乙烷-1，2-二銨；14-環(huán)己基-7，8-二氫吲哚并[l，2-e] [1,5]甲苯噁唑辛-11-羧酸；14-環(huán)己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8_四氫吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-環(huán)己基-6-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5] 苯并二吖辛因-11"羧酸；14-環(huán)己基-6- [3- ( 二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-環(huán)己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸； 14-環(huán)己基_6-[2-( 二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5] 苯并二吖辛因-11-羧酸；14-環(huán)己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7,8-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-環(huán)己基-#-[( 二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)_5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因-11-甲酰胺；14-環(huán)己基-6- [2- (二甲基氨基)乙基][ ( 二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]苯并二吖辛因_11_甲酰胺；14-環(huán)戊基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代_5，6，7，8-四氫吲哚并[2, 1-a] [2, 5]苯并二吖辛因_11_羧酸；14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a] [2, 5]苯并二吖辛因_11_羧酸；6-烯丙基-14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因_11_羧酸； 14-環(huán)戊基_6-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2, 5]苯并二吖辛因-11-羧酸；14-環(huán)己基_6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，l~a] [2，5]苯并二吖辛因-11-羧酸；13-環(huán)己基-5-甲基-4，5，6，7-四氫呋喃并[3’ ,2' :6, 7] [1,4] 二吖辛因[l，8-a]吲哚-10-羧酸；15-環(huán)己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫吲哚并[2，1-a] [2，6]benzodiazonine_12-羧酸；15-環(huán)己基-8-氧代-6，7，8，9-四氫吲哚并[2，1-a] [2，5]benzodiazonine_12-羧酸；13-環(huán)己基-6-氧代_6，7- 二氫-5//-吲哚并[1，2~d\ [1，4]苯并氮雜Ι-ΙΟ-羧酸；及其可藥用鹽。IV.化合物評(píng)測(cè)
可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)評(píng)測(cè)本文所述的化合物的不同活性，例如抑制HCV NS3 活性、HCV復(fù)制子活性和HCV復(fù)制活性的能力(參見例如Carroll等人，J. Biol. Chem. 2雙11979 - 11984，2003)。一種這樣的化驗(yàn)法是如下文和Mao等人Jft3/. Biochem. 373:1-8, 2008和國際專利申請(qǐng)公開WO 2006/102087中所述的HCV NS3蛋白酶時(shí)間分辨熒光(TRF)化驗(yàn)法。可以例如在含有 50 mM HEPES pH 7. 5,150 mM NaCl、15% 甘油、0. 15% TRIton X-100U0 mM DTT和0. 1% PEG 8000的100微升最終體積的化驗(yàn)緩沖液中進(jìn)行NS3蛋白酶化驗(yàn)。NS3和 NS4A蛋白酶用DMSO中各種濃度的抑制劑預(yù)培育30分鐘。通過加入TRF肽底物(最終濃度 100 nM)，引發(fā)反應(yīng)。在室溫下1小時(shí)后用100微升500 mM MES, pH 5. 5淬滅NS3介導(dǎo)的底物水解。使用 Victor V2 或 Fusion 熒光光度計(jì)(Perkin Elmer Life and Analytical kiences)，以在；340 nm的激發(fā)和在615 nm的發(fā)射以及400 Ps延遲，檢測(cè)產(chǎn)物熒光。選擇不同酶形式的測(cè)試濃度以產(chǎn)生10-30的信號(hào)/背景比(S/B)。使用對(duì)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)四參數(shù)擬合推導(dǎo)IC5。值。使用下式由IC5。值推導(dǎo)Ki值，
IC50 = Ki (1 + [S] / KM),Eqn (1)，
其中[S]是該反應(yīng)中底物肽的濃度，Km是米氏常數(shù)。參i P. (iallinari等人，38 Biochem. 5620-32(1999) ；P. Gallinari 等人，72 J. Virol. 6758-69 (1998) ；Μ. Taliani 等人，240 Anal. Biochem. 60—67 (1996) ；Mao等人，Analytical Biochemistry 373·. 1-8，2008。V. 一般化合物制造
本發(fā)明還包括制造式(I)的化合物的方法。根據(jù)下列反應(yīng)流程圖和實(shí)施例或其修改， 使用易得的原材料、試劑和常規(guī)合成程序，可容易制備本發(fā)明的化合物。在這些反應(yīng)中，也可以利用本身為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的變體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)下列反應(yīng)流程圖和實(shí)施例容易看出制備本發(fā)明的化合物的其它方法。除非另行指明，所有變量都如上定義。下列反應(yīng)流程圖和實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明及其實(shí)踐。烯烴復(fù)分解催化劑包括下列釕基物類F. Miller等人，118 J. Am. Chem. Soc. 9606 (1996) ；G. Kingsbury 等人，121 T. Am. Chem. Soc. 791 (1999) ；H. Scholl 等人，1 Org. Lett. 953 (1999)；美國專利申請(qǐng)公開 US2002/0107138 ;Κ· Furstner 等人， 64 J. Org. Chem. 8275 (1999)。這些催化劑在閉環(huán)復(fù)分解中的用途是文獻(xiàn)中公知的(例如 Trnka 禾口 Grubbs, 34 Acc. Chem. Res. 18 (2001) 下列實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明及其實(shí)踐。這些實(shí)施例不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍或精神。縮寫表 DCM/CH2C12 DCE DIEA DMF DMSO Dppf Et2O EtOAc HATU
鐵
HCl TMSCl TBAF DMAP MeCN MeOH Pd/C TBTU TFA
10
二氯甲烷
1，2_ 二氯乙烷
二異丙基乙基胺二甲基甲酰胺二甲亞砜
二苯基膦基二茂鐵二乙醚乙酸乙酯
O- (7-氮雜苯并三唑-1-基)%-四甲基六氟磷酸脲
鹽酸氯三甲基硅烷四丁基氟化銨二甲基氨基吡啶乙腈甲醇碳載鈀
O-苯并三唑-1-基-N,N,N，,N，-四甲基四氟硼酸脲鐺
三氟乙酸THF 四氫呋喃
快速色譜法使用Biotage Horizon使用硅膠筒和指定的流動(dòng)相梯度提純
HPLC 使用酸化MeCN和H2O梯度作為流動(dòng)相的自動(dòng)化質(zhì)量或UV觸
發(fā)的高效液相色譜法
MHz 兆赫
中間體合成
中間體A
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽
2.藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的第二治療劑。
4.權(quán)利要求1的化合物，用在藥物中。
5.權(quán)利要求1的化合物，用于預(yù)防或治療HCV感染。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或組合物用于制備用于在需要其的對(duì)象中抑制 HCV NS3蛋白酶活性的藥物的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或組合物用于制備用于在需要其的對(duì)象中預(yù)防或治療HCV感染的藥物的用途。
8.治療感染HCV的患者的方法，包括向所述患者給藥有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或組合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的大環(huán)化合物及其作為丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑和用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。
文檔編號(hào)C07K5/08GK102159285SQ200980137118
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日
發(fā)明者A. 麥考利 J., J. 利弗頓 N., 哈珀 S., 薩馬 V. 申請(qǐng)人:P. 安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所, 默沙東公司