專利名稱：三環(huán)噁唑烷酮抗生素化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三環(huán)噁唑烷酮抗生素化合物、含有其的醫(yī)藥抗細菌組合物及這些化合物用于制造供治療感染(例如細菌感染)用的藥物的用途。這些化合物為有效抵御多種人類及獸醫(yī)學病原體的適用抗微生物劑，所述病原體包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧菌及厭氧菌及分枝桿菌(mycobacteria)等。
背景技術：
抗生素的密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，產生基于遺傳的耐藥機制。 現代醫(yī)學及社會經濟學行為通過為病原微生物創(chuàng)造緩慢生長情形(例如在人造關節(jié)中)及維持長期宿主儲集(例如在免疫功能不全患者中)而使耐藥發(fā)展的問題加劇。
在醫(yī)院環(huán)境下，愈來愈多的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正變得具有多重耐藥性，且因此，難以 (如果不是不可能的話)治療 -金黃色葡萄球菌對β-內酰胺(β -lactam)、喹喔酮(quinolone)且現在甚至對萬古霉素(vancomycin)具有耐藥性； -肺炎鏈球菌對青霉素(penicillin)或喹喔酮抗生素且甚至對新穎大環(huán)內酯 (macroIide)正變得具有耐藥性； -腸球菌對喹喔酮及萬古霉素具有耐藥性且β-內酰胺抗生素對抵御這些菌株無效； - J 木干胃禾斗(Enterobacteriacea) )^ (cephalosporin) , Rf BSS^WIi 藥性； -綠膿桿菌對β-內酰胺及喹喔酮具有耐藥性。
此外，多重耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸桿菌科及綠膿桿菌)的出現正穩(wěn)定增加，且新出現的生物體(如不動菌屬(AcinetcAacter spp.)或艱難梭菌(Clostridium difficile))(其已在利用當前所用抗生素的治療期間選擇)在醫(yī)院環(huán)境下正成為現實問題。因此，醫(yī)學上非常需要克制多重耐藥性革蘭氏陰性桿菌(諸如鮑氏不動桿菌 (A.baumarmii)、產生ESBL的大腸桿菌及克雷伯氏桿菌(Klebsiella)種及綠膿桿菌)的新穎抗細菌劑(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68) 此外，愈加認識到導致持續(xù)感染的微生物為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的病原體或輔因子。
氮雜三環(huán)抗生素化合物已描述于WO 2007/071936及W02007/122258(揭示3-氧代-1，2- 二氫-3H-2a, 6- 二氮雜-苊甲基衍生物)、W0 2007/081597 (揭示4-氧代-1， 2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-甲基衍生物)、WO 2007/115947 (揭示3-氧代-5，6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-6-甲基衍生物)及WO 2008/003690 (尤其揭示1-(7-氧代-5,6,9a, 9b-四氫-4H，7H—1，6a_ 二氮雜-非那烯_5_基)-哌啶-4-基及1-(5-氧代-2,3, 7a，IOb-四氫-1H，5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹啉_2_基)-哌啶-4-基衍生物)中。最近，其它氮雜三環(huán)抗生素已描述于W02008/120003、WO 2008/128942, WO 2008/128953,WO 2008/128962,WO 2009/000745 及 WO 2009/087153 (均在本申請案的最早優(yōu)先權日之前申請，但在本申請案的最早優(yōu)先權日之后公開)中。
WO 2008/026172中已描述喹啉、啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物。最近，包含噁唑烷酮主結構的其它抗生素化合物已揭示于WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989及W02009/104159(均在本申請案的最早優(yōu)先權日之前申請，但在本申請案的最早優(yōu)先權日之后公開)中。
此外，包含噁唑烷酮主結構的氮雜三環(huán)抗生素已描述于W02009/104147(其優(yōu)先權日或申請日早于本申請案的一些或全部優(yōu)先權日或申請日，但在本申請案的優(yōu)先權日之后公開)中。

發(fā)明內容
本發(fā)明申請人現已發(fā)現下述式I的三環(huán)抗生素化合物新家族。
下文描述本發(fā)明的多個實施方案 i)本發(fā)明首先涉及式I化合物或式I化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學上可接受的鹽)
權利要求
1. 一種式I化合物
其中“——”為鍵或不存在；R°表示H，或在“——”為鍵的情況下，也可表示(C1-C3)烷氧基； R1表示H、鹵素、氰基、(C1-C3)烷基或乙炔基；當“——”為鍵時，U表示CH或N，或在“”不存在的情況下，U表示CH2、NH或NR9 ； V表示CH、CR6或N ；R2表示H、(C1-C3)烷基羰基或式-CH2-R3的基團；R3表示H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基；R4表示H，或在η不為0且R5為H的情況下，也可表示OH ；R5表示H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)氨基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羧基或(C1-C3)烷氧羰基；R6表示(C1-C3)羥基烷基、羧基、(C1-C3)烷氧羰基或基團-(CH山-NR7R8,其中q為1、2 或3且R7及R8各自獨立表示H或(C1-C3)烷基，或R7及R8與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；R9表示(C1-C3)烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基； A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-；G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵素的取代基取代一次或兩次的苯基，或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或N且Y3表示CH，或Y1及Y2各自表示CH且Y3表示N ；且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時，η 為 0，且當 A 表示(CH2)p，ρ 為 1、2、3 或4時，η為0、1或2，限制條件則為η與ρ的總和為2、3或4 ； 或所述化合物的鹽。
2.如權利要求1所述的式I化合物，其也為式Ip3化合物
其中“——”為鍵或不存在；R°表示H，或在“——”為鍵的情況下，也可表示(C1-C3)烷氧基； R1表示H、鹵素(尤其F或Br)、氰基或(C1-C3)烷基；當“——，，為鍵時，U表示CH或N，或在“一一，，不存在的情況下，U表示CH2或NH ； V表示CH、CR6或N ；R2表示H、(C1-C3)烷基羰基或式-CH2-R3的基團；R3表示H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基；R4表示H，或在η不為0且R5為H的情況下，也可表示OH ；R5表示H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧羰基；R6表示(C1-C3)羥基烷基、羧基、(C「C3)烷氧羰基或基團-(CH山-NR7R8,其中q為1、2 或3且R7及R8各自獨立表示H或(C1-C3)烷基，或R7及R8與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-；G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵素的取代基取代一次或兩次的苯基，或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 N且Y3表示CH，或Y1及Y2各自表示CH且Y3表示N ；且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時，η 為 0，且當 A 表示(CH2)p，ρ 為 1、2、3 或4時，η為0、1或2，限制條件則為η與ρ的總和為2、3或4 ； 或所述化合物的鹽。
3.如權利要求1所述的式I化合物，其也為式Ip2化合物
其中“——”為鍵或不存在；R°表示H，或在“——”為鍵的情況下，也可表示(C1-C3)烷氧基； R1表示H或鹵素；U表示CH或N，或在“-----，，不存在的情況下，U表示CH2或NH ；V表示CH或N ；R2表示H或式-CH2-R3基團，R3為H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基； A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-；G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵素的取代基取代一次或兩次的苯基，或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 N且Y3表示CH，或Y1及Y2各表示CH且Y3表示N ；且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-C0CH2CH(OH)-時，η 為 0，且當 A 表示(CH2) ρ，ρ 為 1、2、3或4時，η為0、1或2，限制條件則為η與ρ之總和為2、3或4 ； 或所述化合物的鹽。
4.如權利要求1所述的式I化合物，其也為式Ip2化合物
其中“——”為鍵或不存在； R1表示H或鹵素； V表示CH或N ；U表示CH或N，或在“-----，，不存在的情況下，U表示CH2或NH ；G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵素的取代基取代一次或兩次的苯基，或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Υ\Υ2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 N且Y3表示CH，或Y1及Y2各表示CH且Y3表示N ；且η為0、1或2且ρ為1、2或3，限制條件為η與ρ的總和為2或3 ； 或所述化合物的鹽。
5.如權利要求1所述的式I化合物，其也為式Ira化合物
其中“-----”為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或“-----”為鍵，V表示CR6且U表示CH，或“-----”為鍵，V表示N且U表示CH，或“-----”不存在，ν表示CH且U表示CH2、NH或NR9 ；R°表示H，或在“——”為鍵的情況下，也可表示(C1-C3)烷氧基；R1表示H、鹵素、氰基、(C1-C3)烷基或乙炔基；V表示CH、CR6或N ；R2表示H、乙酰基或式-CH2-R3的基團；R3表示氫、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基；R4表示H，或在η不為0且R5為H的情況下，也可表示OH ；R5表示H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)氨基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羧基或(C1-C3)烷氧羰基；R6表示(C1-C3)羥基烷基、羧基、(C「C3)烷氧羰基或基團-(CH山-NR7R8,其中q為1、2 或3且R7及R8各自獨立表示H或(C1-C3)烷基，或R7及R8與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R9表示(C1-C3)烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基； A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-；G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵素的取代基取代一次或兩次的苯基，或G為具有下式G1及G2 ‘之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y1及Y3各自表示CH，或Y1及Y3之一表示N且另一表示CH ；且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時，η 為 0， 且當A表示(CH2)p，ρ為1、2、3或4時，η為0、1或2，限制條件則為η與ρ的總和為2、3或4; 或所述化合物的鹽。項所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中R1表示氟。 項所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中V表示CH。 項所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中V表示N。 項所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中“——”為
6.如權利要求1至5中任
7.如權利要求1至6中任
8.如權利要求1至6中任
9.如權利要求1至8中任鍵U表示CH或N。
10.如權利要求1至8中任一項所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中“——”不存在且U表示CH2、NH或NR9。
11.如權利要求1至10中任一項所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中G為下式基團
其中Q表示0或S。
12.如權利要求1所述的式I化合物或所述化合物的鹽，其中“-----，，為鍵且V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH ；R0表示H ； R1表示H或氟； R2表示H ； R4表示H ；R5表示H、甲基、羥基甲基或氨基甲基；η為0且A表示-(CH2)d-,其中ρ為2、3或4，或η為1且A表示-(CH2)d-,其中ρ為12或3 ；且G為具有下式G1的基團
其中X為CH或N且Q為0或S。
13.如權利要求1所述的式I化合物，其中“-----，，不存在且U表示NH或NR9，其中R9為甲基；R0表示H ； R1表示H或氟；R2表示H ；R4及R5各自表示H;η為0且A表示-(CH2)p-,其中ρ為2、3或4，或η為1且A表示-(CH2)p-,其中ρ為1、 2或3 ；且G為具有下式G1基團
其中X為CH或N且Q為0或S。
14.如權利要求1或5所述的式I化合物或所述化合物的鹽，所述化合物選自以下 9-氟-1-( {2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；1-O-{[ (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2- 二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_乙基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[ (R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-l-{2-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；GR)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)_4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮;3-氟-4-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；3-氟-4-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；(4R) -4- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4，5- 二氫-吡咯并[3，2，1-de] [1,5]萘啶-7-酮；(4R) -4- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4，5- 二氫-吡咯并[3，2，1-de] [1,5]萘啶-7-酮；6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6_四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉_4_酮；9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1，2，5，6_四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉_4_酮；9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6_四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉_4_酮；9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6_四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉_4_酮；1-O-{[ (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1，2，5，6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[ (R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1，2，5，6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)_4，5-二氫-吡咯并[3, 2,1-de] [1,5]萘啶_7_酮；9-氟-1-( {2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1，2，5，6_四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉_4_酮；9-氟-1-( {[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；l-({[(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-( {[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-l-({[(R)_3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；1-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；1-({
-氨基}_甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[(R)_2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1， 2- 二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；1-({
-氨基}-甲基)-9-氟-1， 2- 二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；(S)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4，5- 二氫-吡咯并[3，2，1-de] [1,5]氨啶-7-酮；(S) -4- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；(S)-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；1-({2-[3-(2，3_ 二氫-[1，4] 二噁并[2，3-c]卩比啶-7-基)_2_ 氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；1-({2-[3-(2，3_ 二氫-[1，4] 二噁并[2，3-b]卩比啶-6-基)_2_ 氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；l-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)_1， 2- 二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；1-({2-[ (R) -3- (2，3- 二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)_6_基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[2-氧代-3-(3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； (S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； (R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；l-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；(S)-6-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6 二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉_3_酮；(S)-6-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5，6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉_3_酮；6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；9-氟-1- {2- [ (R) -2-氧代-3- (4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基} _1，2- 二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；1-({2-[⑶-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；l-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；1-({2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代_3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；1-({
噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R) -6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S) -7-氟-6- ((2-羥基-乙基)-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并 [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉-3-酮；(S) -7-氟-6- ((2-羥基-乙基)-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代 _3，4- 二氫 2H-苯并 [1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉-3-酮；9-氟-1- (2- {(3-羥基-丙基)-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2- {(2-羥基-乙基)-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；(S) -7-氟-6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [ 1，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；(S)-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-4-酮；(S)-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S) -4- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]噁啶-7-酮；(S) -4- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]噁啶-7-酮；(R) -4- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_4，5-二氫-吡咯并[3, 2,1-de] [1,5]萘啶_7_酮;(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；1-({[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；1- ({[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；1-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；3-氟-4-{2-[⑶-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-1-{3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；(S)-1-12-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；(S)-1-{2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1- [((3-羥基-丙基)-{2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij] 喹啉-4-酮；9-氟-1- [((2-羥基-乙基)-{2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij] 喹啉-4-酮；9-氟-1- ((3-羥基-丙基)-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； 3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_4，5-二氫-吡咯并[3, 2,1-de] [1,5]萘啶_7_酮;3-氟-4-({[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；3-氟-4-( {[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮；(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；6-({[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；1-{2-[ (S) -3- (2，3- 二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-9-氟-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；N-((S)-9-氟-4-氧代-1，2- 二氫-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基)_3_ 羥基-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙酰胺；(R)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；6-({[(1 )-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；9-氟-1-{3-羥基-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2，5，6-四氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；9-溴-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-9-甲腈；4-氧代-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-9-甲腈； (R)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-7-甲酸乙酯；(R)-7-羥基甲基-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-7-甲酸； (R)-7-二甲氨基甲基-1-{3-[⑶-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；0 )-1-{3-[(幻-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-9-氟-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-9-氟-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R) -7-氟-6- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [ 1，4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R)-1-{3-[( -2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮； (R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮； (R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (R) -3-氟-4- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [ 1，4]萘嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮； (S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮； (S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4，5- 二氫-吡咯并[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮； (S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]萘嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (S)-3-氟-4-{3-[( -2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； (S) -3-氟-4- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [ 1，4]萘嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4，5-二氫-吡咯并[3，2，l-de][l，5]萘啶_7_酮； 9-甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； 6- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(RS) -6- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；6- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5，6-二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；(R)-1-{2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_1，2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；(R)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6_四氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮； (lR*，2R*)-4-氧代-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；(lR*，2R*)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；(1R*，2R*) -2-羥基甲基-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(1R*，2R*) -2-羥基甲基-1- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(lR*，2R*)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； (lR*，2S*)-2-甲基-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(lR*，2S*)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(1R*，2S*) -2-甲基-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) -2-甲基-1-{3-[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2R*) -2- (1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-吡咯并[3，2， Ι-ij]喹啉-4-酮；(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6_四氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮； N- (9-氟-4-氧代-1,2- 二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-N- {3-[(R) -2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙酰胺；(S)-4-羥基-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4，5_ 二氫-吡咯并[3，2，l-de] [1，5]萘啶-7-酮；9-氟-1-羥基-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； 1-({[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)_1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；l-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-乙基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；9-乙炔基-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；(1R*，2R*) -9-氟-4-氧代-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-2-甲酸甲酯；(1R*，2R*) -9-氟-2-羥基甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并 [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) -9-氟-2-甲基-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) -9-氟-2-甲基-1-{3-[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮； (lR*，2S*)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-4-酮；(1R*，2R*) -9-氟-4-氧代-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1， 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2_ 二氫-4H-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-2-甲酸；9-氟-1-( {2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1，2，5，6_四氫-吡咯并[3，2，Ι-ij]喹啉-4-酮；(1R*，2S*) -2-氨甲基-9-氟-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； (S) -9-氟-1- {3-[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S) -9-氟-1- {3-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R) -9-氟-1- {3-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1，2-二氫-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮； 7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5，6_ 二氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮；7-氟-6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代 _3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [ 1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2，5，6_四氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉_3_酮； 7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1_甲基-1，2，5，6-四氫-吡咯并[l，2，3-de]喹喔啉-3-酮；7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羥基丙基)-1，2，5，6-四氫-吡咯并[1，2， 3-de]喹喔啉-3-酮。
15.用作藥物的如權利要求1至14中任一項所述的式I化合物，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
16.一種醫(yī)藥組合物，其含有作為活性成份的如權利要求1至14中任一項所述的式I 化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
17.如權利要求1至14中任一項所述的式I化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽用于制造供預防或治療細菌感染用的藥物的用途。
18.用于預防或治療細菌感染的如權利要求1至14中任一項所述的式I化合物，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I的抗細菌化合物及所述化合物的鹽，其中“-----”為鍵或不存在，V為CH、CR6或N；R0為H，或如果“-----”為鍵，則R0也可為烷氧基；R1尤其為H或鹵素；當“-----”為鍵時，U為CH或N，或如果“-----”不存在，則U為CH2、NH或NR9；R2為H、烷基羰基或-CH2-R3；R3為H、烷基或羥基烷基；R4為H，或如果n不為0且R5為H，則R4也可為OH；R5為H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、羧基或烷氧羰基；R6為羥基烷基、羧基、烷氧羰基或-(CH2)q-NR7R8，q為1、2或3且R7及R8各自獨立為H或烷基，或R7及R8與攜帶它們的N原子一起形成環(huán)；R9為烷基或羥基烷基；A為-(CH2)p-、-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-；G為被取代的苯基或G1或G2，其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1、Y2及Y3可各自為CH或N；且當A為-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時，n為0，且當A為-(CH2)p-，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，但其限制條件為n與p的總和為2、3或4。
文檔編號C07D487/06GK102164925SQ200980137273
公開日2011年8月24日 申請日期2009年10月6日 優(yōu)先權日2008年10月7日
發(fā)明者克里斯蒂安·赫許威倫, 丹尼爾·里茨, 格奧爾格·魯埃迪, 珍-菲利普·蘇瑞維, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司