專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備二酮類(lèi)和藥物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備特定二酮化合物的方法，所述二酮化合物是以下的合成中的有用中間體化合物，尤其是藥物，諸如抗心律失常藥物，例如決奈達(dá)隆(N-{2-(正丁基)-3- [4- (3- 二丁基氨基-丙氧基)-苯甲?；鵠-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。
背景技術(shù)：
決奈達(dá)隆為用于防止心臟心律失常如心房纖維性顫動(dòng)(AF)的III類(lèi)抗心律失常藥物。AF是特征在于不規(guī)律心搏的病癥，并且在心房(心臟的上室)很快地收縮時(shí)發(fā)生。 這導(dǎo)致心臟的下室，即心室，混亂地收縮，使得血液沒(méi)有效率地被泵送到身體，這可能導(dǎo)致組織損傷和甚至死亡。決奈達(dá)隆通過(guò)分步程序制備，該程序包括大量中間體的合成，這些中間體包括 2- 丁基-3- (4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2- 丁基-3- (4-羥基苯甲?；?_5_硝基苯并呋喃。2- 丁基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃類(lèi)化合物典型地通過(guò)3-未取代的2- 丁基-5-硝基苯并呋喃類(lèi)化合物的弗瑞德-克來(lái)福特(Friedel-Craft)?；铣伞＿@些反應(yīng)描述于美國(guó)專(zhuān)利US 5，223，510和US 5，854，282、日本專(zhuān)利文獻(xiàn)JP 2002-371076和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2007/140989中?？紤]到在這些文獻(xiàn)中沒(méi)有公開(kāi)直接產(chǎn)生3-?；?苯并呋喃的形成苯并呋喃的反應(yīng)，所以也沒(méi)有公開(kāi)可以用于這樣的反應(yīng)中的任何二酮中間體。二酮類(lèi)化合物已經(jīng)由4-羥基-苯乙酮合成，其中羥基首先被?；?典型地通過(guò)與酸酐的反應(yīng))，然后在添加劑諸如BF3的存在下發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)。這樣的反應(yīng)記載在例如EP 900831中。英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)GB 948494也記載了酚酮與酸酐的反應(yīng)。這樣的反應(yīng)在堿金屬如鈉或BF3的存在下進(jìn)行，得到的二酮作為配合物分離。El-Ansary, Α. K. , Egyptian journal of pharmaceutical sciences (埃及藥物科學(xué)雜志)(1991) ,32(3-4)，第 709-17 頁(yè)，Jones 等，Journal of Chem. Soc.(化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)，Perkin Trans 2 (1975)，11，第 1231-4頁(yè)和 Jones 等，Makromolekulare Chemie (1961) m 50，第232-43頁(yè)的雜志文章均公開(kāi)了各種二酮類(lèi)化合物的合成。然而，均沒(méi)有具體公開(kāi)其中反應(yīng)物之一是羥基苯基且其中羥基是未保護(hù)的形成二酮的縮合反應(yīng)。多個(gè)文獻(xiàn)也記載了二酮的純化，諸如美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/470893，其涉及配合物的形成。沒(méi)有對(duì)涉及結(jié)晶的技術(shù)的公開(kāi)。國(guó)際申請(qǐng)WO 2009/044143公開(kāi)了 1_(4_羥基苯基)庚烷_(kāi)1，3_ 二酮的合成，其經(jīng)被保護(hù)的羥基苯基化合物制備，并且具有約230x 120 μ M的聚集體粒度。對(duì)于比已知合成更有效或否則更有利的二酮合成存在需要。這樣的二酮類(lèi)化合物可以用來(lái)直接制備3-芳酰基苯并呋喃，即，繞過(guò)了 3-未取代的苯并呋喃的形成，并且因此避免了對(duì)弗瑞德-克來(lái)福特?；襟E的需要。在本說(shuō)明書(shū)中對(duì)表面上在先公布的文獻(xiàn)的列舉或論述不應(yīng)當(dāng)必然被視為承認(rèn)該文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)或公知常識(shí)的一部分。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種制備式III化合物或其衍生物的方法，
權(quán)利要求
1.一種制備式III化合物或其衍生物的方法，
2.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式III化合物的方法，包括權(quán)利要求1中所述的方法，接著在溶劑體系中結(jié)晶或沉淀所述化合物。
3.一種分離(如權(quán)利要求1中所定義的)式III化合物的方法，所述方法包括如權(quán)利要求2中所定義的結(jié)晶或沉淀。
4.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溶劑體系包括水和弱有機(jī)酸的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述弱有機(jī)酸是乙酸。
6.通過(guò)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法可獲得的產(chǎn)品。
7.如權(quán)利要求1中所定義的式III化合物，其中平均粒度為至少250x150 μ M0
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述平均粒度為至少400χ300 μ Μ。
9.一種制備式I化合物的方法，其中 R1，R2，R3 和 R4 獨(dú)立地表示氫，鹵素，-NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O) Rx4，-S (0) 2Rx5，-N (Rx6) Rx7，-N (Rx8) C (0) Rx9，-N (Rxl0) S (0) 2Rx11 或 Rxl2 ；X表示氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代的C^6烷基； Y表示被至少一個(gè)(例如，一個(gè))-OH基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；Rxl, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9和Rxl°獨(dú)立地表示氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟) 原子取代的Cp6烷基；Rx4, Rx5, Rxl1和Rxl2獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代的Cp6烷基；所述方法包括式II化合物
10.一種制備權(quán)利要求9中所定義的式I化合物的方法，其特征在于所述反應(yīng)作為“單罐”法進(jìn)行。
11.一種制備權(quán)利要求9中所定義的式I化合物的方法，但是所述式I化合物的特征在于R2表示-NO2,所述方法包括使得權(quán)利要求9中所定義的式II化合物或其被保護(hù)的衍生物或鹽反應(yīng)，但是在所述式II化合物中R2表示-N02。
12.—種制備權(quán)利要求9中所定義的式I化合物的方法，其特征在于所述方法在缺少?；瘎┑臈l件下進(jìn)行。
13.一種制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，所述方法的特征在于其包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法作為方法步驟。
14.一種制備包含決奈達(dá)隆或其鹽的藥物制劑的方法，所述方法的特征在于其包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法作為方法步驟。
15.如權(quán)利要求14所述的制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，所述方法(以任何順序)包括1)如權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)所述的制備2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法；2)將硝基(-NO2)基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆酋；被?-NHS(O)2CH3)基團(tuán)；3)將-OH基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)?0-(CH2) 3-N (C4H9) 2基團(tuán)；和4)如果需要/必需，將由此形成的決奈達(dá)隆的任何游離堿轉(zhuǎn)變成鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中步驟(1)包括制備2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，之后接著步驟(3)，然后是步驟O)，然后是步驟G)。
17.一種制備包含決奈達(dá)隆或其鹽的藥物制劑的方法，所述方法包括如權(quán)利要求13、 14、15或16所述的制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，接著將由此形成的決奈達(dá)隆(或其鹽)與 (a) 一種或多種藥用賦形劑，一種或多種輔劑，一種或多種稀釋劑或一種或多種載體組合。
18.一種制備包含決奈達(dá)隆或其鹽的藥物制劑的方法，所述方法包括如權(quán)利要求13、 14或16所述的制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，接著將決奈達(dá)隆(或其鹽)與藥用非離子型親水表面活性劑和任選地一種或多種藥用賦形劑組合，所述藥用非離子型親水表面活性劑選自泊洛沙姆。
19.一種制備決奈達(dá)隆或其鹽的中間體的方法，所述方法包括如權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)所述的方法步驟，接著如權(quán)利要求15中所述的(1)、(2)和(3)中公開(kāi)的任意一個(gè)或多個(gè)方法步驟。
20.參照實(shí)施例、基本上如本文所述的方法或化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備式(III)化合物的方法，其中X和Y如說(shuō)明書(shū)中所述。這些化合物可以例如是在諸如決奈達(dá)隆的藥物的合成中有用的中間體。還提供了用于制備式(I)化合物的方法。
文檔編號(hào)C07C49/78GK102171200SQ200980139201
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2009年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月2日
發(fā)明者拉斯·埃克隆德 申請(qǐng)人:坎布雷卡爾斯庫(kù)加公司