專利名稱：作為mc4激動劑的二氮雜環(huán)庚烷和二氮雜環(huán)辛烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氮雜環(huán)庚烷和二氮雜環(huán)辛烷化合物，包含那些化合物的藥物組合物，以及它們在治療中的應(yīng)用。前述化合物用作黑皮素4(MC4或MCR4)受體的激動劑。
背景技術(shù)：
黑皮素是衍生自前阿黑皮素原(POMC)的肽，其結(jié)合至并激活黑皮素受體家族的 G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR’ S)。黑皮素調(diào)節(jié)多種生理過程，包括性功能和性行為、食物攝取以及代謝。已克隆了五種黑皮素受體，即MCRl、MCR2、MCR3、MCR4、MCR5，且其在多種組織內(nèi)表達。MCRl特定表達于黑素細胞和黑素瘤細胞內(nèi)，MCR2是ACTH受體并且表達于腎上腺組織內(nèi)，MCR3絕大部分表達于大腦和大腦邊緣系統(tǒng)內(nèi)，MCR4廣泛表達于大腦和脊髓內(nèi)，且MCR5 表達于大腦和包括皮膚、脂肪組織、骨骼肌及淋巴組織的許多周邊組織內(nèi)。MCR3可涉及對性功能、食物攝取及生熱作用的控制。MCR4是G-蛋白-偶聯(lián)的七次跨膜受體，其主要表達于下丘腦、海馬體及丘腦內(nèi) (Gantz等，1993 J Biol Chem 268:15174-15179)。該受體涉及體重的中樞調(diào)節(jié)MCR4被衍生自前阿黑素原的α-促黑素細胞激素(MSH)激活，并被刺鼠基因相關(guān)蛋白(AGRP)失活(inactivated)。在刺鼠中，α-MSH引起體重減輕，而刺鼠蛋白的異常表達導(dǎo)致肥胖癥 (Fan 等，1993 Nature 385 :165_168 ;Lu 等，1994 Nature 371:799-802)。MCR4 在體重調(diào)節(jié)中作用的另外的證據(jù)來自小鼠敲除模型(Huszar等，1997 Cell 88:131-141)和人的單倍不足突變(haploinsufficiency mutations) (Vaisse 等，1998 Nat Genet 20:113-114; Yeo 等，1998 Nat Genet 20 :111_112 ;Hinney 等，1999 J Clin Endocrinol Metab 84: 1483-1486)。在MCR4敲除的小鼠中，在5周齡時可識別出增加的體重。在15周齡時，純合突變體雌鼠平均為其野生型同窩出生仔畜的兩倍重，而純合突變體雄鼠比野生型對照物重 50%。MCR4敲除的小鼠雜合體顯示出的體重增重介于在野生型和純合突變體同窩出生仔畜中觀察到的體重增重之間，從而證實了 MCR4去除對體重調(diào)節(jié)的基因劑量效應(yīng)。純合突變體的食物攝取與野生型近親相比提高了 50% (Huszar等，1997 Cell 88:131-141)。 [來自Am. J. Hum. Genet. ,65 1501-1507，1999]。MCR4激活已顯示在嚙齒目動物中導(dǎo)致陰莖勃起，且MCR4失活已顯示導(dǎo)致肥胖癥(在以下文獻中綜述=Hadley, 1999，Arm N Y Acad Sci.，885 :1-21，Wikberg 等，2000，Pharmacol Res.，42 (5)，393-420)。Chaki 和Nakazato 在Drugs Of The Future, 2004, 29 (10) 1065-1074 中涉及了在 MC4受體處作用的配體的可能的治療應(yīng)用。在W095/00497、W0 97/17973, WO 98/07692, WO 98/20001、W02006/040192 和 EP 1867639 中報道了二氮雜環(huán)庚燒衍生物。在 W098/54164 中報道了 FXa的抑制劑。在WO 99/42107中報道了可用于治療骨缺損病癥的化合物。在WO 02/072570中報道了 H3受體的拮抗劑。在US 2005/0234046中報道了 PPAR的調(diào)控劑。本發(fā)明的化合物可用于治療響應(yīng)于MC4受體的激活的疾病、障礙或病癥，包括-雄性和雌性性功能障礙，包括機能減退的性欲障礙、性高潮障礙和/或雌性性交疼痛障礙、雄性勃起障礙；
-肥胖癥(通過食欲減退、代謝率增加、脂肪攝取減少或減少嗜糖癖)；以及-糖尿病(通過提高葡萄糖耐受性和/或降低胰島素抗性)。本發(fā)明的化合物可有效地用于治療其它疾病、障礙或病癥，所述其它疾病、障礙或病癥包括但不限于高血壓、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、膽囊疾病、睡眠呼吸暫停(sleep apnea)、抑郁癥、焦慮癥、強迫癥、神經(jīng)衰弱癥、失眠癥/睡眠障礙、藥物濫用(substance abuse)、疼痛、發(fā)熱、炎癥、免疫調(diào)節(jié)作用、類風濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚曬黑(skin tanning)、痤瘡及其它皮膚病癥、神經(jīng)保護及認知和記憶強化(包括治療阿爾茨海默氏病)、治療下尿路功能障礙(包括尿失禁——膀胱過度活動癥、尿頻、夜尿增多、尿急、尿失禁(其中存在無意識漏尿的任何病癥，包括應(yīng)力性尿失禁、急迫性尿失禁和混合性尿失禁)、尿失禁相關(guān)的膀胱過度活動癥、夜尿癥、原發(fā)性夜遺尿、連續(xù)性尿失禁、情景性尿失禁如性交過程中的失禁以及良性前列腺肥大癥(BPH)相關(guān)的下尿路綜合征(LUTS))、以及前面引用的專利申請中書籍的任何適應(yīng)癥。本發(fā)明的化合物特別適用于治療雌性性功能障礙、雄性勃起障礙、肥胖癥、糖尿病和下尿路功能障礙病癥。這里所用的術(shù)語“治療”(〃 treating"、“ treat 〃或〃 treatment")意圖同時涵蓋預(yù)防和控制，即，適應(yīng)病癥的預(yù)防性和緩解性治療。本發(fā)明的MCR4激動劑化合物的理想特性包括如下文所詳述的理想的MCR4激動劑效力；如下文所詳述的，對MCR4激動作用相對于MCRl和/或MCR5和/或MCR3的選擇性；既具有理想的MC4R激動劑效力又具有對MCR4相對于MCRl和/或MCR5和/或MCR3的選擇性；良好的生物制藥學(xué)特性，諸如勝利穩(wěn)定性、溶解度、口服生物利用度、適當?shù)拇x穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中R1是-(C1-C4)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中R1是Het1，其中Het1是(i)包含1或2個N原子的6元環(huán)，其中所述環(huán)是芳香性的或者包含2個環(huán)內(nèi)雙鍵和= 0取代基，該環(huán)任選被選自鹵素、CN和-(C1-C4)烷基的取代基所取代；或(ii)包含1或2個N原子的6元芳環(huán)，所述芳環(huán)在相對于與吡咯烷環(huán)的結(jié)合的3，4_位處與包含1或2個另外的N原子的5元芳環(huán)稠合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中R1是Het1，其中Het1 是任選被1或2個獨立選自-(C1-C4)烷基、鹵素和CN的取代基所取代的吡啶-2-基、批啶-3-基、噠嗪-3-基、6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基、6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_基、2-氧代-1，2- 二氫嘧啶-4-基、6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-4-基、2-氧代-1，2- 二氫吡啶-4-基、 [1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基或6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中R1是Het1，其中Het1 是6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中R2是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任選被1或2個獨立選自鹵素、CN, -(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基的取代基所取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中R3是任選被1或2個獨立選自鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中L 是-CO-且R4是任選被1至3個氟原子所取代的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、任選被1 或2個氟原子或-(C1-C4)烷基基團所取代的-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C1-C2)烷基(C3-C6)環(huán)烷基、-(C1-C2)烷基(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基、-N[(C1-C4)烷基]2 或 Het2，其中 Het2 是包含2個N原子的5元芳環(huán)或包含1個O原子還有任選的N原子的6元飽和環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中L是-CO-且R4 是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷氧基，其中所述-(C1-C4)烷基基團任選被1至3個氟原子所取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和溶劑合物，其中η是Io
11.選自以下的化合物6-[(3S，4R)-3-{[5S-(4-氯苯基)-4_(3，3，3_ 三氟丙酰基)_1，4_ 二氮雜環(huán)辛烷-1-基]羰基} -4- (2-氟-4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基噠嗪-3 (2H)-酮；6-[(3S，4R)-3-{[5S-(4-氯苯基)-4_異丁?；?1，4-二氮雜環(huán)辛烷-1-基]羰基} -4- (2,4- 二氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基噠嗪-3 (2H)-酮；6-[(3S，4S)-3-{[5S-(4-氯苯基)-4_異丁?；?1，4-二氮雜環(huán)辛烷-1-基]羰基} -4- (5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基噠嗪-3 (2H)-酮；8- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4R) -4- (2-氟-4-甲氧苯基)-1-(6-氧代 ，6- 二氫噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸甲酯；85-(4-氯苯基)-4-{[(35，41 )-4-(2-氟-4-甲氧苯基)(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸甲酯；8R-(4-氯苯基)-4-{[(3S，4R)-4-(2-氟-4-甲氧苯基)(6-氧代 _1，6_ 二氫噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，4_ 二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸甲酯；8R- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4R) -4- (2-氟-4-甲氧苯基)(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸甲酯；6-[(3S，4R)-3-{[4-乙?；?5S-(4-氯苯基)_1，4_ 二氮雜環(huán)辛烷基]羰基} -4- (2-氟-4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基]噠嗪-3 (2H)-酮；8S- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4S) -4- (5-氯吡啶-2-基)-1-(6-氰基噠嗪_3_基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸甲酯；1- {[ (3S，4S)-1-叔丁基-4- (5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]羰基} -5S- (4-氯苯基)-4-異丁酰基-1，4- 二氮雜環(huán)辛烷；6-[(3S，4S)-3-{[4-乙酰基-5S-(4-氯苯基)_1，4_ 二氮雜環(huán)辛烷基]羰基}-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基][1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；8S- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4R) -4- (2,4- 二氟苯基)+ (I-甲基 _6_ 氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，4_ 二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸甲酯； 及其可藥用鹽和溶劑合物。
12.—種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用稀釋劑、載體或輔藥。
13.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
14.用于治療雄性或雌性性功能障礙、肥胖癥、糖尿病或泌尿科病癥的根據(jù)權(quán)利要求1 至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備受益于MC4受體的激動作用的病癥的藥物中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述病癥是雄性或雌性性功能障礙、肥胖癥、糖尿病或泌尿科病癥。
17.一種治療受益于MC4受體的激動作用的病癥的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物、鹽或溶劑合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是雄性或雌性性功能障礙、肥胖癥、糖尿病或泌尿科疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L和n如說明書中所定義。這些化合物可用作MC4激動劑。
文檔編號C07D401/12GK102171206SQ200980139321
公開日2011年8月31日 申請日期2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月6日
發(fā)明者克里斯托弗·G·巴伯, 馬克·D·安德魯斯 申請人:輝瑞股份有限公司