專利名稱：1-磷酸鞘氨醇(s1p)受體拮抗劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體而言涉及一些取代的苯甲酰胺及其作為拮抗劑的用途，例如作為 I"磷酸鞘胺醇受體的拮抗劑的用途。具體而言，本發(fā)明涉及這些化合物和藥物組合物用于 治療與1-磷酸鞘胺醇受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的用途。
背景技術(shù)：
鞘胺醇是具有下述通式所示的化學結(jié)構(gòu)的化合物，其中Y1為氫。已知在活體中， 包括神經(jīng)系統(tǒng)中細胞的細胞膜表面上，廣泛分布有多種具有鞘胺醇成分的鞘脂。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為F、Cl或Br。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2各自獨立地為烷基、鹵化物、烷氧基或-Ν02。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中？為1，并且21、22、23、24、25和26各自為(。
5.權(quán)利要求4的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)之一
6.權(quán)利要求1的化合物，其中ρ為0，Z1為0，并且Z3、Z4、Z5和Z6各自為C。
7.權(quán)利要求6的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)之一
8.權(quán)利要求1的化合物，其中ρ為1，并且ZpZ^ZyZpA和4中的至少一個為N。
9.權(quán)利要求8的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
10.R2和民各自獨立地為-H、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、 鹵化物、羥基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N (R4) 2、-CN、-CO2R4、-CH2OH, -OCF3、-OCHF2 或-NO2 ；R4各自獨立地為H、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、商代烷基、羥基、烷氧基、輕 燒基、烷羰基、甲?；?、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且 η 為 1-5。其中
11.R2和民各自獨立地為-H、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、 鹵化物、羥基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N (R4) 2、-CN、-CO2R4、-CH2OH, -OCF3、-OCHF2 或-NO2 ；R4各自獨立地為H、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、商代烷基、羥基、烷氧基、輕 燒基、烷羰基、甲?；?、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且 η 為 1-5。
12. —種藥物組合物，包含在可藥用載體中的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療與1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，包括給予有需要的受試者 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥為疼痛、青光眼、干眼病、血管發(fā)生障礙、心血管 障礙或傷口愈合。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥為慢性疼痛。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥為急性疼痛。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述藥物組合物為口服給藥。
18.一種治療與1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，包括給予有需要的受試者 治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其任意結(jié)合物，或其可藥用鹽、水合物、溶 劑化物、晶形和各種同分異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述病癥與1-磷酸鞘氨醇3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述病癥選自風疹、支氣管哮喘和其他氣道炎癥，包括肺 氣腫和慢性阻塞性肺??；心臟功能性病癥如心動過緩、充血性心力衰竭、心律失常、動脈粥 樣硬化的預防和治療以及缺血/再灌注損傷；抗纖維化包括眼睛、心臟、肝臟和肺纖維化， 增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變，良性黏膜類天皰瘡，外科手術(shù)引起的角膜、結(jié)膜和眼球筋膜纖維 化；以及疼痛和炎性疾病，包括急性疼痛、慢性疼痛的突然加劇、肌骨骼疼痛、內(nèi)臟痛、與糖 尿病神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性膝蓋和關(guān)節(jié)疼痛、腱炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑囊 炎、神經(jīng)性疼痛。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥是風疹、支氣管哮喘和其他氣道炎癥，包括肺 氣腫和慢性阻塞性肺?。恍呐K功能性病癥如心動過緩、充血性心力衰竭、心律失常、動脈粥 樣硬化的預防和治療以及缺血/再灌注損傷；抗纖維化包括眼睛、心臟、肝臟和肺纖維化， 增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、良性黏膜類天皰瘡，外科手術(shù)引起的角膜、結(jié)膜和眼球筋膜纖維 化；以及疼痛和炎性疾病，包括急性疼痛、慢性疼痛的突然加劇、肌骨骼疼痛、內(nèi)臟痛、與糖 尿病神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性膝蓋和關(guān)節(jié)疼痛、腱炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑囊 炎、神經(jīng)性疼痛。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥為急性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供一些明確定義的苯甲酰胺，其可用作1-磷酸鞘氨醇拮抗劑。由此，本文描述的化合物可用于治療許多與1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥。
文檔編號C07D213/81GK102119140SQ200980140468
公開日2011年7月6日 申請日期2009年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日
發(fā)明者P·X·阮, T·M·海德爾堡, 周健雄 申請人:阿勒根公司