專利名稱：新穎2-酰胺基噻二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-酰胺基噻二唑衍生物、其制備方法及含有其的醫(yī)藥組合物。這些化合物為SlPl受體的有效促效劑(agonist)，因此，其適用于治療、預(yù)防或抑制已知易由神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸受體促效劑(SlPl)改善的疾病及病癥，諸如自體免疫疾病、慢性免疫及發(fā)炎性疾病、移植排斥反應(yīng)、惡性贅生性疾病、血管生成相關(guān)病癥、疼痛、神經(jīng)疾病、病毒及感染性疾病。
背景技術(shù)：
神經(jīng)鞘胺醇-1磷酸(SlP)為表現(xiàn)出廣泛范圍的生物活性的多效性脂質(zhì)介體，所述生物活性包括細(xì)胞增殖、存活、淋巴細(xì)胞歸巢遷移(trafficking)、細(xì)胞骨架組織及形態(tài)發(fā)生。SlP由特異性激酶(稱作神經(jīng)鞘胺醇激酶1及2、對(duì)內(nèi)源性神經(jīng)鞘胺醇進(jìn)行磷酸化所產(chǎn)生。SlP在生物流體及組織中的含量受到神經(jīng)鞘胺醇激酶對(duì)其的合成與SlP解離酶對(duì)其的降解間的平衡緊密調(diào)節(jié)。該緊密控制為重要的，因?yàn)镾lP過(guò)度產(chǎn)生已與各種病理病狀有關(guān)， 諸如癌癥、炎癥、心肌梗塞或移植排斥反應(yīng)中的血管生成及血管滲透性改變?；蛉笔а芯考胺聪蛩幚韺W(xué)已提供以下證據(jù)S1P的大部分作用是經(jīng)由5種G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體亞型(稱作 SlPl 至 S1P5)介導(dǎo)的(Brinkmann，Pharmacology&therapeutics 115 :84-105, 2007) 0在發(fā)現(xiàn)該受體家族為FTY720的藥理學(xué)目標(biāo)后，對(duì)其的關(guān)注增加。該化合物為來(lái)源于真菌辛克萊棒束孢(Isaria sinclairii)的天然產(chǎn)物的合成類似物，并且在活體內(nèi)表現(xiàn)出特殊的免疫調(diào)節(jié)潛力。當(dāng)將FTY720施用至體內(nèi)時(shí)，其引起淋巴球減少癥， 這歸因于淋巴細(xì)胞由血液中滲入淋巴結(jié)及派亞氏淋巴叢(Peyer' s patch)中。FTY720與神經(jīng)鞘胺醇的緊密結(jié)構(gòu)相似性以及磷酸化FTY720(FTY720P)在體內(nèi)形成的發(fā)現(xiàn)促使推測(cè) FTY720-P可充當(dāng)SlP的模擬物。該推測(cè)經(jīng)證明確實(shí)如此，且后來(lái)證明FTY-P與5種已知SlP 受體中的四種(即SlPU S1P3、S1P4及S1P5)結(jié)合。表達(dá)分析確認(rèn)了 SlPl為在淋巴細(xì)胞上表達(dá)的主要SlP受體。此外，向正常小鼠轉(zhuǎn)移SlPl缺陷型T細(xì)胞會(huì)引起所述細(xì)胞隔離于淋巴結(jié)中，如動(dòng)物經(jīng)芬戈莫德(fingolimod) 處理所出現(xiàn)的情況那樣。這2個(gè)因素強(qiáng)有力地表明SlPl為參與FTY-P在體內(nèi)的淋巴減少作用的主要受體(Baumruker 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16 (3) :283-289)。FTY720 目前處于復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥治療的第III期試驗(yàn)中。預(yù)計(jì)所述藥物通過(guò)使病原性淋巴細(xì)胞滯留于淋巴結(jié)中，從而阻止其侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)而起作用。鑒于其生理學(xué)作用，最近已揭露了若干SlPl促效劑以用于治療或預(yù)防自體免疫疾病，如多發(fā)性硬化癥(W02008000419、W02008021532)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或克羅恩氏病 (Crohn' s disease) (W02007091501)；慢性免疫及發(fā)炎性疾病，諸如哮喘；移植排斥反應(yīng) (W0 199400943)；癌癥(W02003097(^8)；淋巴惡性疾病(W02007143081)；血管生成相關(guān)病癥；疼痛(W02004110421、W02007089715)；神經(jīng)疾病，諸如神經(jīng)退化(W0200502555;3)或癡呆 (W02005058295)；心血管疾病(W02004010987)。自體免疫疾病包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病(諸如克羅恩氏病)及潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(諸如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto' s thyroiditis))、第I型糖尿病、全身性紅斑狼瘡及休格連氏癥候群 (Sj Ogrn'S syndrome)。排斥反應(yīng)由移植器官產(chǎn)生，所述器官例如為腎、肝、心臟、肺、胰腺、角膜及皮膚；移植物抗宿主疾病由干細(xì)胞移植引起?？深A(yù)防或治療的免疫及發(fā)炎性疾病包括(但不限于)哮喘、C0PD、呼吸窘迫癥候群、急性或慢性胰腺炎及肝炎、慢性類肉瘤病、接觸性皮炎、異位性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、白塞癥候群(Behcet syndrome)、發(fā)炎性眼部病狀(諸如結(jié)膜炎及葡萄膜炎)?？深A(yù)防或治療的惡性贅生性疾病包括(但不限于)實(shí)體癌、腫瘤轉(zhuǎn)移及淋巴惡性疾病?？深A(yù)防或治療的血管生成相關(guān)病癥包括(但不限于)血管瘤、眼新血管生成、黃斑變性或糖尿病性視網(wǎng)膜病。可預(yù)防或治療的疼痛(包括神經(jīng)疼)包括(但不限于)預(yù)防或治療慢性疼痛，其中慢性疼痛選自慢性肌肉疾病(諸如背痛)、月經(jīng)期間疼痛、骨關(guān)節(jié)炎期間疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間疼痛、胃腸炎癥期間疼痛、心肌炎癥期間疼痛、多發(fā)性硬化癥期間疼痛、神經(jīng)炎期間疼痛、AIDS期間疼痛、化學(xué)治療期間疼痛、腫瘤疼痛、神經(jīng)疼(例如切除術(shù)后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛或皰疹后神經(jīng)痛)?？深A(yù)防或治療的心血管疾病包括(但不限于)慢性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、 心律不整或快速性心律失常、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗塞、或者心臟手術(shù)或改善心臟能效或心輸出量的并發(fā)癥?？深A(yù)防或治療的神經(jīng)疾病(包括神經(jīng)退化、癡呆或腦退化)包括(但不限于) 神經(jīng)病癥，包括帕金森氏癥(Parkinson ‘ s desease)、似帕金森氏癥(Parkinsonian disorder)、亨丁頓氏舞蹈癥(Huntington' s disease)、阿茲海默氏癥(Alzheimer ‘ s disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓缺血、缺血性中風(fēng)、脊髓損傷、癌癥相關(guān)腦損傷及癌癥相關(guān)脊髓損傷、香-德癥候群(Shy-Drager syndrome)、進(jìn)行性核上麻痹、路易體疾病(Lewy body disease)、中風(fēng)、腦梗塞、多發(fā)梗塞性癡呆及老年性癡呆?？深A(yù)防或治療的病毒性疾病包括(但不限于)HIV感染、C型肝炎及細(xì)胞巨大病毒感染。可預(yù)防或治療的感染性疾病包括(但不限于)病原性真菌疾病。目前已發(fā)現(xiàn)某些2-酰胺基噻二唑?yàn)樾路f及有效的SlPl促效劑，因此其可用于治療或預(yù)防這些疾病。

發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及式(I)表示的新穎2-酰胺基噻二唑衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物
權(quán)利要求
1.一種式(I)表示的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物，
式(I)，其中 R1表示8元至10元的雙環(huán)含N雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基羰基、CV4 烷基、C1^4鹵烷基、CV4烷氧基及C3_4環(huán)烷基的取代基取代；吡啶基，其被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、羥基羰基、Cy烷基、Cy鹵烷基、C"烷氧基、C3_4環(huán)烷基及-NR' R"基團(tuán)的取代基取代，其中R'表示氫原子或Cy烷基且R"表示氫原子或任選地被羥基取代的Cy烷基；吡啶酮基，其被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、CV4烷基及Cy鹵烷基的取代基取代；或下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子或Ch烷基， Rb表示氫原子、鹵素原子或Cy烷基， Rd表示氫原子、C1^4烷基或C3_4環(huán)烷基，Rc表示羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1^3烷氧基、羥基羰基、CV4烷氧羰基及NHR4基團(tuán)的取代基取代的CV4烷氧基，其中R4表示氫原子；或Rc為任選地被羥基羰基取代的C2-4?；駽V4烷基；或Rc表示-(CH2) (0_4) -L-R5,其中L表示-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2NH-、-NH-, -CONHS (0) 2_ 或下式表示的基團(tuán)
其中η及m獨(dú)立地為1至2的整數(shù)，且R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的C^4 燒基；R2表示單環(huán)或雙環(huán)C5,芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、Cy烷基、Cy烷氧基及苯基的取代基取代，其中所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；包含一個(gè)或多個(gè)選自N、S及0的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)5元至10元雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、C1^4烷基及CV4烷氧基的取代基取代，其中所述Cy烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基或苯甲基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子的取代基取代； 且R3表示直鏈或支鏈CV6烷基、C3_6環(huán)烷基-CV4烷基、CV4烷氧基-Ch烷基、二烷基氨基-Cy烷基或苯基-C 1-4焼基；限制條件為當(dāng)Rc表示甲氧基或乙氧基時(shí)，則Rb或Rd中的一者不可為氫原子； 另一限制條件為所述式⑴表示的化合物不為N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1， 3，4_噻二唑-2-基)煙堿酰胺及N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)異煙堿酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的直鏈或支鏈Cy烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1表示咪唑并[l，2-a]吡啶基；被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、Cy烷基及CV4烷氧基的取代基取代的吡啶基；被氯原子取代的吡啶酮基； 或下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子或甲基，Rb表示氫原子、鹵素原子或Cy烷基，Rd表示氫原子或Cy烷基，Rc表示羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或CV3烷氧基的取代基取代的CV4烷氧基； 或Rc表示-(CH2) (Q_2)-L-R5，其中L表示-C (0) NH-、-NH-或下式表示的基團(tuán)
燒基。
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素原子、 CV4烷基及CV4烷氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子， Rb表示氫原子或Cy烷基， Rd表示氫原子或Cy烷基，Rc表示羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基的取代基取代的CV4烷氧基；或Rc表示-(CH2) (Q_2)-L-R5，其中L表示-C (0) NH-、-NH-或下式表示的基團(tuán)
其中η及m獨(dú)立地為1至2的整數(shù)，且R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的C^4焼基。
5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示被一個(gè)或兩個(gè)選自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子， Rd表示氫原子或甲基， Rb表示氫原子或甲基，Rc表示羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基的取代基取代的CV4烷氧基；或Rc表示-(CH2) (M)-L-R5,其中L表示-C(0)NH-、-NH-或下式表示的基團(tuán)
其中η及m的值皆為1，且R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的C"烷基。
6.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示被選自鹵素原子、CV4烷基及 (V4烷氧基的一個(gè)取代基取代的苯基，其中所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或 R2表示被鹵素原子取代的單環(huán)含N5元至10元雜芳基。
7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示被選自氟原子、氯原子、甲基、 三氟甲基或甲氧基的一個(gè)取代基取代的苯基；或R2表示被氟原子取代的吡啶基。
8.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示被選自氟原子、氯原子或甲氧基的一個(gè)取代基取代的苯基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示直鏈C3_6烷基或C3_4環(huán)烷 Si -C1-2 ο
10.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
11.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示丁基或環(huán)丙基甲基。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示被一個(gè)或兩個(gè)選自氯原子、 甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子， Rb表示氫原子或甲基， Rd表示氫原子或甲基，Rc表示羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基的取代基取代的CV4烷氧基；或Rc表示-(CH2) (M)-L-R5,其中L表示-C(0)NH-、-NH-或下式表示的基團(tuán)
其中η及m的值皆為1，且R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的Cy烷基； R2表示被選自氟原子、氯原子及甲氧基的一個(gè)取代基取代的苯基； 且R3表示丁基或環(huán)丙基甲基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子， Rb表示氫原子或Cy烷基， Rd表示氫原子或Cy烷基，Rc表示任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或-NH2基團(tuán)的取代基取代的Ch烷氧基；或Rc 表示-(CH2) (M)-L-R5,其中L表示下式表示的基團(tuán)
其中η及m的值皆為2，且R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的烷基；R2表示被一個(gè)或兩個(gè)選自氟原子或氯原子的取代基取代的苯基；且R3表示丁基或環(huán)丙基甲基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示-咪唑并[l，2-a]吡啶基；-被一個(gè)或兩個(gè)選自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基； -任選地被氯原子或甲基取代的吡啶酮基；或 -下式表示的基團(tuán)
其中Ra表示氫原子或甲基， Rb表示氫原子、氯原子或甲基， Rd表示氫原子或甲基，Rc表示羥基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、甲氧基、羥基羰基、Cy烷氧羰基及-NH2 基團(tuán)的取代基取代的Cy烷氧基；或Rc表示-(CH2) (CH2)-L-R5,其中L表示-C0(0)-、-C(O) NH-,-S (O)2NH-^-NH-或下式表示的基團(tuán)
其中η及m獨(dú)立地為1或2的整數(shù)，且R5表示氫原子或任選地被羥基羰基取代的直鏈或支鏈Cu烷基； R2表示任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、CV4烷氧基及苯基的取代基取代的苯基或萘基；任選地被氟原子取代的吡啶基； 二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯基或苯甲基；且R3表示直鏈或支鏈CV5烷基、環(huán)丙基甲基、甲氧基丙基、二乙基氨基丙基或苯基乙基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為下列化合物中的一者及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及N-氧化物N- {5- [4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-3-甲氧基-苯甲酰N- {5-[4-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-萘甲酰胺 N- {5-[4-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基聯(lián)苯-4-甲酰胺 N- {5-[4-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -4- 丁氧基-N- 丁基苯甲酰胺 N- {5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基苯甲酰胺 3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)_1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸 N- 丁基-2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N- [5- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-2-氟-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氟-N- [5- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N-丁基-3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-N-[5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺 N- 丁基-2，6- 二氯-N- (5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺N- 丁基-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]_2_ (三氟甲基) 苯甲酰胺N-丁基·-N-.[5-(4-甲氧基_-3,5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑--2-基]-2-苯基乙酰胺N-丁基-N--[5--(4-甲氧基-3,5-—二甲基苯基)-1，3，·4-噻:二唑-2-基]-2-萘甲酰胺N-丁基-N--[5--(4-甲氧基·-3,5-二甲基苯基)-1，3“ι-噻二二唑--2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-甲酰胺N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-3-氟-N-[5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基]煙堿酰胺 N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]口比啶_2_甲酰胺N-丁基-6-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺N- 丁基-N-[5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲酰胺2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N甲基苯甲酰胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺 4-{5_[丁基(2-氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲酸甲酯 4-{5-[丁基(2-氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2，3-二羥基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N-{5-[442-甲氧基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N- 甲氧基乙基)苯甲酰胺2-氯-N-乙基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺(4-{5-[丁基(2-氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯氧基) 乙酸叔丁酯(4- {5-[ 丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2，6- 二甲基苯氧基)乙酸2-氯-N- [5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N- (3-甲基丁基) 苯甲酰胺2-氯-N-[3-( 二乙基氨基)丙基]-N-[5-(4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N- 丁基-2-氯-N-[5- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基] 苯甲酰胺N- 丁基-N- [5- (2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺 N- 丁基-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]_2_氟苯甲酰胺2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺 N- 丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺N- 丁基-2-氟-N-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4_噻二唑-2-基]苯甲酰胺 N-(環(huán)丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基] 苯甲酰胺3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯基)丙酸N- 丁基-2-氟-N- (5- (6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺 N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸 3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯 N- 丁基-N- (5- (4-胺甲?；交?-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氯苯甲酰胺 1-(4-(5-(Ν-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(R) -N- 丁基-N- (5- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺2-氟-N- (5- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲酰胺2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)乙酸 N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺N44-{5-[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-β-丙胺酸 N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基] 苯甲酰胺N- 丁基-2-氟-N-[5- (6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺3-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸N- 丁基-N-[5- (4- {[(2S)-2, 3- 二羥基丙基]氧基} -3，5- 二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4-{5_[丁基O-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸N-(環(huán)丙基甲基)-N- [5- (4- {[ (2R) -2，3- 二羥基丙基]氧基} _3，5- 二甲基苯基)-1， 3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺1-(4-{5-[丁基(吡啶-3-基羰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲?；?-β-丙胺酸N-(環(huán)丙基甲基)-N-[5- (4- {[ (2S) -2，3- 二羥基丙基]氧基} _3，5- 二甲基苯基)-1， 3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺144-{5-[(2_氟苯甲酰基)(丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(3R)-3-K4-{5-[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲?；?氨基]-丁酸(3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲?；?氨基]-丁酸N- {5- W-(氨基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-氟苯甲酰胺 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸144-{5-[(環(huán)丙基甲基)(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸144-{5-[(2-氟苯甲酰基)(3-甲基丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸144-{5-[(2_氟苯甲?；?(甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4- {5-[ 丁基氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -3-甲基苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸4-[(4-{5_[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲?；?氨基]丁酸144-{5-[(2-氟苯甲?；?(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(苯基乙?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(2，6_ 二氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸N44-{5-[丁基(苯基乙?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-β_丙胺酸 Ν44-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)甘胺酸 1-(4-{5_[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸乙酯1-[4_(5-{ 丁基[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基}-1，3，4_噻二唑-2-基)苯甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸144-{5-[(環(huán)丙基甲基)(2-甲基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸144-{5-[(環(huán)丙基甲基)(苯基乙?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸144-{5-[(環(huán)丙基甲基)(4-甲氧基苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[苯甲酰基(丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4- {5-[ 丁基氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2-甲基苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基(苯基乙?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基甲氧基苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-{5-[(2-氯苯甲?；?(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吡咯啶-3-甲酸1-(4-{5-[苯甲酰基(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5_[丁基(2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)吡咯啶_3_甲酸1-(4-{5-[丁基(苯基乙?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-[4_(5-{ 丁基[(2-氯苯基)乙?；鵠氨基}-1，3，4_噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-[4_(5-{ 丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4_噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-吡咯啶-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸N- {5- [4- (2-氨基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-氟苯甲酰胺1-(4-{5_[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6_ 二甲基苯甲基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸N- 丁基-N-{5-[442，3- 二羥基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]_1，3，4_噻二唑-2-基}-2_甲基苯甲酰胺1-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸N-丁基-3-氯-N-{5-[4-(2，3-二羥基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-氟苯甲酰胺1-{5-[(3-氯-2-氟苯甲?；?(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑_2_基}苯甲基)-哌啶-4-甲酸N- {5- [4- (3-氨基-2-羥基丙氧基)-3，5- 二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -N- 丁基-2-氟苯甲酰胺1-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4-{5-[ 丁基(3-氯-2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4_噻二唑-2-基}-2，6- 二甲基-苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4- {5-[ 丁基(3-氯-2-氟苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2，6- 二甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸1-(4- {5-[ 丁基氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基} -2，6- 二甲基-苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸1-(4-{5_[丁基(2-氯苯甲?；?氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6_ 二甲基苯甲基)_哌啶-4-甲酸。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療人體或動(dòng)物體。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療易由神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸受體(SlPl)促效劑改善的病理病狀或疾病。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述病理病狀或疾病選自自體免疫疾病、慢性免疫及發(fā)炎性疾病、移植排斥反應(yīng)、惡性贅生性疾病、血管生成相關(guān)病癥、疼痛、神經(jīng)疾病、 病毒及感染性疾病。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述病理病狀或疾病選自多發(fā)性硬化癥、移植排斥反應(yīng)、全身性紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎及克羅恩氏病。
20.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑。
21.一種如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于制造用于治療如權(quán)利要求17至19中所述的病理病狀或疾病的藥物。
22.—種治療罹患如權(quán)利要求17至19中所述的病理病狀或疾病的個(gè)體的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物。
23.一種組合產(chǎn)品，其包含(i)如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物；及(ii)選自以下物質(zhì)的其它化合物a)β干擾素，諸如倍泰龍、艾萬(wàn)尼或利比b)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如乙酸格拉替雷c)DNA合成及修復(fù)抑制劑，諸如米托蒽醌d)抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗(Tysabri)e)α 4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、法瑞格特及 TMC-2003f)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或CH-1504g)糖皮質(zhì)激素，諸如強(qiáng)的松或甲基潑尼松龍h)DHODH抑制劑，諸如特立氟胺i)反丁烯二酸酯，諸如BG-12j)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如拉喹莫德k)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧克麗珠單抗、奧法木單抗或TRU-0151)抗⑶52，諸如阿來(lái)組單抗m)抗⑶25，諸如達(dá)利珠單抗η)抗CD88，諸如艾庫(kù)組單抗或培克珠單抗ο)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，諸如環(huán)孢霉素A或他克莫司P) IMPDH抑制劑，諸如霉酚酸酯q)大麻堿受體促效劑，諸如薩替維r)趨化因子CCRl拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291s)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696t)干擾素α，諸如薩米法龍MPU) NF- κ B活化抑制劑，諸如FAE及MLN-0415ν) JAK 抑制劑，諸如 CP-690550 或 INCB018424w) Syk抑制劑，諸如R-112χ) PKC 抑制劑，諸如 NVP-AEB071y)磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如GRC-4039ζ) Ρ38抑制劑，諸如ARRY-797aa)MEK 抑制劑，諸如 ARRY_1^886 或 ARRY-438162。
全文摘要
本發(fā)明揭露了具有式(I)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的新穎2-酰胺基噻二唑衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物，其被用作S1P1受體的促效劑
文檔編號(hào)C07D285/135GK102186847SQ200980140990
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日
發(fā)明者佩德羅·曼紐爾·格里瑪·波韋達(dá), 努利亞·阿吉拉·伊斯基耶多, 瑪爾塔·米爾·塞佩達(dá), 曼紐爾·洛佩斯·馬丁內(nèi)茨 申請(qǐng)人:奧米羅有限公司