專(zhuān)利名稱(chēng)：反胺苯環(huán)醇與nsaid的共晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及反胺苯環(huán)醇(曲馬朵，tramadol)與NSAID(非甾體消炎藥)的共晶、 其制備方法及其作為藥物或在藥物制劑中的用途，更特別地是在治療疼痛中的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是一種復(fù)雜的反應(yīng)，其從功能上被分為感覺(jué)(sensory)、自主(autonomic)、 運(yùn)動(dòng)(motor)和情感(affective)成份。感覺(jué)方面包括有關(guān)刺激部位和刺激強(qiáng)度的信息， 而適應(yīng)性成份被認(rèn)為是內(nèi)源性疼痛調(diào)整的活動(dòng)和逃避反應(yīng)的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。情感成份似乎包括評(píng)價(jià)疼痛不適感、刺激威脅和由疼痛刺激的記憶和環(huán)境引起的負(fù)面情緒。
一般地，疼痛狀態(tài)可以分為慢性疼痛和急性疼痛。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛和慢性炎性疼痛如關(guān)節(jié)炎，或不明原因的疼痛如纖維肌痛。急性疼痛通常發(fā)生在非神經(jīng)組織損傷之后，例如由外科手術(shù)或炎癥引起的組織損傷，或偏頭痛。
已知許多藥物可用于治療或處理疼痛。阿片類(lèi)藥物(opioid)經(jīng)常用作用于疼痛的止疼劑。嗎啡衍生物適用于治療人類(lèi)的中度疼痛至急性疼痛。該止痛作用是通過(guò)作用于嗎啡受體，優(yōu)選μ-受體而實(shí)現(xiàn)的。在嗎啡衍生物當(dāng)中，可以提及的有嗎啡、可待因、哌替
、右方寵丙氧芬美沙SM (dextropropoxyphenemethadone)、Ienefopan 等。
其中的一種嗎啡衍生物是反胺苯環(huán)醇，其在口服給藥時(shí)表現(xiàn)出非常好的效果，并且還以生理可接受鹽的形式而廣泛銷(xiāo)售，特別是鹽酸鹽形式。反胺苯環(huán)醇的化學(xué)名稱(chēng)為 2_( 二甲氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的反胺苯環(huán)醇和至少一種NSAID的共晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的反胺苯環(huán)醇和至少一種NSAID的共晶，其中，所述NSAID或所述NSAID中的至少一種具有選自由以下組成的組中的至少一種官能團(tuán)醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、 硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸酯、氰胺、肟、腈、重氮基、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、η-雜環(huán)、吡咯、ο-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、過(guò)氧化物、羥肟酸、咪唑、和吡啶；優(yōu)選地，其中所述NSAID具有選自由醇、硫醇、酯、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺組成的組中的至少一種官能團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的共晶，其中，所述NSAID以這樣的方式選擇，以使得與單獨(dú)的反胺苯環(huán)醇，或者與反胺苯環(huán)醇和作為一種/多種活性劑的相應(yīng)NSAID的混合物相比 所述共晶的溶解度增加；和/或 所述共晶的劑量反應(yīng)增加；和/或 所述共晶的效力增加；和/或眷所述共晶的溶出度增加；和/或 所述共晶的生物利用度增加；和/或眷所述共晶的穩(wěn)定性增加；和/或 所述共晶的吸濕性減??；和/或 所述共晶的形式多樣性減少；和/或 所述共晶的形態(tài)被調(diào)整。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的共晶，其中，所述NSAID選自 -乙酰水楊酸；-三氟柳；-HTB (2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸)；-二氟尼柳；-甲氯芬那酸；-甲芬那酸；-尼氟酸；-氟芬那酸；-雙氯芬酸；-氯那唑酸；-阿西美辛；-吲哚美辛；-托美?。?舒林酸；-依托度酸；-Keterolac ；-氟比洛芬；-(RS)-氟比洛芬 -艾氟洛芬； -布洛芬； -(RS)-布洛芬； -s-(+)-布洛芬； -酮洛芬；_(外消旋)_酮洛芬; -R-(-)_酮洛芬; -柏莫洛芬； -培比洛芬； -替諾柳； -醋紐拉酸； -吡拉唑酸； -Xinoprofen ； -氟羅布芬； -阿尼羅酸； -唑利洛芬； -溴芬酸； -培美酸； -右培美酸； -賓達(dá)利； -氯馬扎利； -萘普生； -(S)-萘普生； -(R)-萘普生; -噻洛芬酸； -酮咯酸； _芬布芬； -非諾洛芬·， -氟羅布芬；或 -奧沙普秦；或 -塞來(lái)昔布； -依托考昔； -魯米考昔； -帕瑞考昔； -羅非昔布； -伐地考昔，或 -西米考昔。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的共晶，其中，所述NSAID是萘普生，其對(duì)映體或鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的共晶，其中，所述NSAID是(S)-萘普生或 (R)-萘普生。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的共晶，其中，所述反胺苯環(huán)醇是(-)_反胺苯環(huán)醇或(+)_反胺苯環(huán)醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的共晶，選自 包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(-)-反胺苯環(huán)醇和(S)-萘普生的共晶； 包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)_反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生的共晶； 共晶的對(duì)映體混合物，所述共晶為包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(-)_反胺苯環(huán)醇和(S)-萘普生的共晶，以及包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)_反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生的共晶； 上述共晶中的任一種均為溶劑化物共晶，優(yōu)選為醇溶劑化物共晶，最優(yōu)選為甲醇溶劑化物共晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的共晶，其中，所述反胺苯環(huán)醇和萘普生之間的分子比為 1 2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的的共晶，包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(-)_反胺苯環(huán)醇和(S)-萘普生或包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)_反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生，或者這些共晶的對(duì)映體混合物，其特征在于，其粉末X-射線衍射圖在4. 3、8. 7、9. 5、 10. 2,10. 6,11. 3,12. 1,12. 7,13. 2,13. 7,14. 3,14. 6,14. 8,15. 5,15. 7,16. 0,16. 2,17. 0、 17. 4,17. 9,18. 1,18. 7,19. 1,19. 4,19. 7,20. 1,20. 5,20. 8,21. 1,21. 4、21· 6 和 21. 8 ]處具有峰[2Θ]，其中所述2Θ值是利用銅輻射(CuKal1.54060A)獲得的。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的的共晶，包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(-)_反胺苯環(huán)醇和(S)-萘普生或包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)_反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生，或者這些共晶的對(duì)映體混合物，其特征在于，其具有如下大小的單斜晶胞a = 9.512(2) A b = 40.5736(11) A C= 10.323(4) Aα = 90°β = 96. 29(1) °Y = 90°。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的共晶，包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(-)_反胺苯環(huán)醇和(S)-萘普生或包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)_反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生， 或者這些共晶的對(duì)映體混合物，其特征在于，對(duì)應(yīng)于熔點(diǎn)的吸熱尖峰出現(xiàn)在82°C至84°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的共晶，以包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)-反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生的甲醇溶劑化物的形式，其特征在于，其粉末X-射線衍射圖在 4. 1,6. 6,9. 0,9. 2,10. 4,11. 0,11. 5,12. 3,12. 5,12. 7,13. 0,13. 2,13. 8,14. 9,15. 4,16. 2、 17. 2,17. 6,18. 1,18. 5,19. 1,19. 3,19. 6,19. 9,20. 1,20. 4,20. 9,21. 0,21. 5,22. 0,22. 3 和 22.6[° ]處具有峰[2Θ]，其中所述2Θ值是利用銅輻射(CuKal1.54060A)獲得的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的共晶，其中，所述NSAID是塞來(lái)昔布或其鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的共晶，選自 包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(外消旋)_反胺苯環(huán)醇和塞來(lái)昔布的共晶； 包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(+)_反胺苯環(huán)醇和塞來(lái)昔布的共晶； 包含游離堿或生理學(xué)可接受鹽形式的(-)_反胺苯環(huán)醇和塞來(lái)昔布的共晶；或優(yōu)選 包含(外消旋)_鹽酸反胺苯環(huán)醇和塞來(lái)昔布的共晶。
16.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶的方法，包括以下步驟(a)將NSAID溶解或懸浮在溶劑中；可選地將所述溶液或懸浮液加熱至高于室溫且低于所述溶液或懸浮液沸點(diǎn)的溫度；(b)與步驟(a)—起，或在步驟(a)之后，或在步驟(a)之前，將游離堿或鹽形式的反胺苯環(huán)醇溶解在溶劑中，可選地通過(guò)已在步驟(a)中將反胺苯環(huán)醇與所述NSAID溶解在一起而與步驟(a)合并(c)可選地將步驟(b)的溶液加入到步驟(a)的溶液中并使它們混合；(d)可選地將溶劑添加到步驟(a)、(b)或(c)的溶液中并使它們混合；(e)將步驟(a)、(b)、(c)或(d)的混合溶液/懸浮液冷卻至室溫或室溫以下；(f)可選地蒸發(fā)部分所述溶劑或所有所述溶劑；和(g)濾出所得共晶。
17.一種藥物組合物，其特征在于，其包含生理學(xué)可接受介質(zhì)中的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的共晶。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的共晶用于治療疼痛的用途，所述疼痛優(yōu)選急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、重度疼痛至中度疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、異常性疼痛或癌癥疼痛， 包括糖尿病性神經(jīng)病或糖尿病性周?chē)窠?jīng)病和骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、凍結(jié)肩或坐骨神經(jīng)痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及反胺苯環(huán)醇和選自NSAID的共晶前體的共晶、其制備方法及其作為藥物或在藥物制劑中的用途，尤其是用于治療疼痛的用途。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，該共晶是(-)-反胺苯環(huán)醇和(S)-萘普生(1∶2)的共晶；(+)-反胺苯環(huán)醇和(R)-萘普生(1∶2)的共晶或(外消旋)-鹽酸反胺苯環(huán)醇-塞來(lái)昔布(1∶1)的共晶。
文檔編號(hào)C07C59/64GK102186465SQ20098014105
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者赫爾穆特·海因里希·布施曼, 索拉 卡蘭戴爾 利易斯·, 布赫雷爾茨 喬迪·比奈特, 貝特朗 喬迪·卡爾斯·西隆, 薩拉曼 卡洛斯·拉蒙·布拉塔, 尼古拉斯·特松 申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司