專利名稱：Pim激酶抑制劑三唑并吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物、包含該化合物的醫(yī)藥組合物、制備該化合物的方法， 及該化合物在治療上的用途。更具體地，其涉及關(guān)于某些三唑并吡啶化合物，其可用于治療與預(yù)防可以PIM激酶抑制劑治療的疾病，包括由PIM激酶介導(dǎo)的疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物為PIM-I及/或PIM-2及/或PIM-3的抑制劑。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成結(jié)構(gòu)相關(guān)酶的家族，其負責(zé)調(diào)控大量的細胞過程。
PIM激酶亞家族由屬于鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶相關(guān)(CAMK)組群的三種不同絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶異構(gòu)體(PIM-1、-2及-3)組成。PIM-2與PIM-3在氨基酸水平與 PIM-I分別有58%與69%的同一性。
PIM-I的過表達已被報告于各種人類淋巴瘤與急性白血病中(Amson，R.等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1989,86 :8857_8861)。ΡΙΜ-1 已被證實會與 c_Myc 產(chǎn)生協(xié)同作用，以驅(qū)動淋巴瘤生成(Breuer M.等人，Nature，1989，340 ;61_63)，且在T-細胞發(fā)展中的細胞因子信號傳導(dǎo)中起重要的作用(Schmidt, Τ.等人，EMBO J, 1998,17 =5349-5359) 0 此外，有證據(jù)顯示PIM-I過表達表現(xiàn)于前列腺腫瘤形成與人類前列腺癌中(Valdman， Α.等人，The Prostate, 2004,60 :367_371 ；Cibull, T. L.等人，J. Clin. Pathol.，2006， 59 :285-288)，且可在前列腺癌的診斷中用作有用的生物標記(Dhanasekaran，S. M.等人，Nature, 2001,412 (13) :822_826)。PIM-1已被證實對于IL-6所介導(dǎo)的造血細胞增生(Hirano, T.等人，Oncogene 2000，19 =2548-2556)以及STAT3所介導(dǎo)的細胞周期進展 (Shirogane, T.等人，Immunity 1999，11 709)是要的。
最近，已發(fā)現(xiàn)PIM-I通過Flt-3上調(diào)，且可在Flt-3所介導(dǎo)的細胞存活率上起重要作用(Kim, K. Τ.等人，Neoplasia，2005，105(4) 1759-1767)。由于 Flt_3 本身涉及白血病， 例如AML，故PIM-I的敲除可作為一種治療通過Flt-3或各種突變所驅(qū)動的白血病的有用途徑。因此，PIM-I抑制劑可用作多種癌癥(諸如血液癌)的治療藥物。
PIM-2是涉及細胞增生及防止細胞凋零的高度保守絲氨酸/蘇氨酸激酶(Baytel 等人，Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442:274(1998))。PIM-2 在 AML、CLL 中及可能在前列腺癌中上調(diào)。
PIM-3是在胰肝臟與結(jié)腸癌中經(jīng)確定的原癌基因，且為細胞凋零調(diào)節(jié)劑 (Popivanova, B.等人，Cancer Sci.，98 (3) :321 (2007))。
基于PIM激酶直接涉及STAT3/5活化作用下游的多種癌癥，預(yù)期PIM激酶的抑制將導(dǎo)致多種癌細胞類型的增生與存活的抑制。因此，預(yù)期這會對具有多種癌癥(在固態(tài)腫瘤與血液學(xué)環(huán)境兩者中)以及通過PIM激酶信號傳導(dǎo)所介導(dǎo)的其它癥狀的癌癥患者提供治療效果。
除了上文詳述的惡性癌細胞以外，PIM激酶也在造血方式所得到的細胞系與造血方式所得到的初生細胞中表達，包括免疫系統(tǒng)的細胞，諸如B細胞、T細胞、單細胞、巨噬細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞及樹突細胞。PIM激酶的表達由細胞因子誘導(dǎo)，其利用Jak/Stat信號傳導(dǎo)，諸如 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、GM-CSF、IFNa、IFNy、 促紅細胞生成素、血小板生成素及催乳素，且造血方式所得到細胞的增殖、分化、維持及活化作用依賴這樣的細胞因子。此外，已證實PIM蛋白是通過T-細胞受體與IL-2信號傳導(dǎo)所介導(dǎo)的末梢T細胞的有效增殖所需要(Mikkers等人，Mol. Cell Biol.，2004，6104)的。 雖然PIM激酶在免疫學(xué)環(huán)境中的正確作用機制尚待充分定義，但已有報告其會使與細胞增生、分化及存活相關(guān)的許多底物磷?；?Bullock等人，J. Biol. Chem. ,2005280 41675 ； Chen 等人，PNAS 200299 2175 ；Dautry 等人，J. Biol. Chem. 1998263 17615)。
慢性與急性炎癥及自身免疫疾病與促炎細胞因子的過度生產(chǎn)及抵抗自身組織的免疫細胞的活化作用相關(guān)聯(lián)。但是，許多這樣的疾病并未適當通過現(xiàn)有療法治療，及/或現(xiàn)有的療法具有明顯的副作用/危險。
自身免疫疾病的特定實例為多發(fā)性硬化(MS)。MS為進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)炎癥自身免疫疾病，其中免疫系統(tǒng)負責(zé)針對CNS成份的應(yīng)答。對軸索與神經(jīng)所形成的傷害會導(dǎo)致進行性神經(jīng)病損害與顯著的殘疾。MS影響全世界超過250萬人(M^ nationalmssociety. org)；但是，許多現(xiàn)有的療法僅適度地有效，且具有可疑的危險因素。
因此，人們?nèi)匀恍枰委熥陨砻庖吲c炎癥的化合物與方法。
國際專利申請公開WO 2004/058769具體公開了特定的3_芳基與3_N_芳氨基取代的[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪，用于抑制多種蛋白激酶，包括PIM-1。
國際專利申請公開WO 2008/022164公開了苯基-與吡啶基-取代的吡嗪類與吡啶類化合物，其可用于治療癌癥與炎癥的PIM-2抑制劑。
在關(guān)于本發(fā)明的第一個優(yōu)先權(quán)日期的后，2008年9月4日公告的國際專利申請案公報案號WO 2008/106692系揭示羧酰胺-取代的吡啶類與2-酮基嘧啶類，其系為PIM-1、 PIM-2及PIM-3的抑制劑。
目前已發(fā)現(xiàn)在三唑并吡啶環(huán)的3位置上帶有喹啉基的特定的[1，2，4]三唑[4， 3-a]吡啶化合物，是PIM激酶特別是PIM-I、PIM-2及/或PIM-3激酶的抑制劑，其可用于治療疾病，諸如癌癥與炎癥。此外，本發(fā)明化合物可用于治療免疫細胞相關(guān)的疾病與病癥， 諸如炎癥與自身免疫疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了通式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A 為 OR10 或 NR11R12 ；B 為 H、F、Cl、ORa、((V6 烷基)NRbRc、(C1^6 烷基)OH、CH (OH) CH2OH 或(C1^4 烷基)；R1 為 H、F、Cl、Br、Me、環(huán)丙基或 CN ；Rla、R2、R3 及 R4 獨立地為 H、F、Cl、Br、Me 或 CN ；R5與R7獨立地為H、F、Me或CN ；R6 為 H、F、Me、Br、CN、環(huán)丙基、苯基、MeO-或 MeOCH2CH2O-；R10 為 H 、hetCyc1、-((V3 烷基)hetCycla、hetCyc2、(CR17R18) ρ (CR13R14) CH2NR15R16, - (CR17R18) ρ (CR13R14) CH2OH, (C1^6 烷基)、hetAr1、(C1^3 烷基)hetArla,或被 NH2, NH ((V6烷基)或N ((V6烷基)2取代的(C3_7)環(huán)烷基； R11為H或(C1^6)烷基；R12 為 hetCyc3、(C1^6 烷基)NR15R16, C (0) (C1^6 烷基)NR15R16, (C1^6 烷基)NHC (0) 0 (C1^6 烷基)，或可選地被OH、NH2、NH (C1^6烷基)或N (C1^6烷基)2取代的(C4_7)環(huán)烷基； R13為H、(CV6)烷基、F或0H，且 R14為H、(CV6)烷基或F，或R13與R14和彼等所連接的碳原子一起形成3-6元碳環(huán)； 各R15、R16、R17及R18系獨立地為H或(C1^6)烷基，或各R15、R17及R18系獨立地為H或(C1^6)烷基，且R16為H、(C1^6)烷基、C ( = 0) CH2F、 CH2CHF2 或 CH2CF3 ；或NR15R16形成5-6元雜環(huán)，具有第一個環(huán)雜原子N，且可選地具有第二個環(huán)雜原子，選自N與0;hetCyc\hetCycla及hetCyc3獨立地為具有環(huán)氮原子的4_7元雜環(huán)，且可選地被一或多個R9基團取代，或hetCyc1與hetCyc3獨立地為具有環(huán)氮原子的4_7元雜環(huán)，且可選地被一或多個R9基團取代，且hetCycla系選自嗎啉基與可選地被一或多個R9基團取代的4_7元氮環(huán)狀環(huán)；各R9獨立地選自鹵素、沁_6)烷基、環(huán)丙基甲基、苯甲基、NRfRg、-((V6烷基)NRWORj、 ((V6 烷基)0R\ (C1^6)氟烷基、C (0) NRmRn, (C1^6 烷基)C (0) NRpRq 及 C (0) 0 (C1^6 烷基)； hetCyc2為具有環(huán)氮原子的8_元橋接雜環(huán)；hetAr1與hetArla獨立地為具有1_2個環(huán)氮原子的5或6元雜芳基，且可選地被一或多個取代基取代，取代基獨立地選自F、Cl、Br、Me、環(huán)丙基、CN、NH2、NH和_6烷基)及Nd6烷基)2 ；Ra 為 H、(C1^6 烷基)、-(C1^6 烷基)-0- ((V6 烷基)或-((V6 烷基)-0- (C3_6 環(huán)烷基)；各 Rb，Rf，Rg，Rh，Ri, Rk, Rm, Rp 及 Rq 獨立地選自 H 與(C1^6 烷基)； Rj為H、(C1^6烷基)或環(huán)丙基；Rn為H、(C1^6烷基)、-0 (C1^6烷基)或-0 (C3_6環(huán)烷基)；且 ρ為0，1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A 為 OR10 或 NR11R12 ；B 為 H、F、ORa、(C1^6 烷基)NRbRc、(C1^6 烷基)OH、CH (OH) CH2OH 或(C1^4 烷基)；R1 為 H、F、Cl、Br、Me、環(huán)丙基或 CN ；Rla、R2、R3 及 R4 獨立地為 H、F、Cl、Br、Me 或 CN ；R5與R7系獨立地為H、F、Me或CN ；R6為H、F、Me、Br、CN、環(huán)丙基或苯基；R10 為 H 、hetCyc1、-((V3 烷基)hetCycla、hetCyc2、- (CR17R18) p (CR13R14) CH2NR15R16、-(CR17R18)p (CR13R14) CH20H、(C1^6 烷基)、hetAr1、(C1^3 烷基)hetArla，或被 NH2、 NH ((V6烷基)或N ((V6烷基)2取代的(C3_7)環(huán)烷基； R11為H或(C1^6)烷基；R12 為 hetCyc3、(C1^6 烷基)NR15R16, C (0) (C1^6 烷基)NR15R16, (C1^6 烷基)NHC (0) 0 (C1^6 烷基)，或可選地被OH、NH2、NH (C1^6烷基)或N (C1^6烷基)2取代的(C4_7)環(huán)烷基； R13為H、(CV6)烷基、F或0H，且 R14為H、(CV6)烷基或F，或 R13與R14和所連接的碳原子一起形成3-6元碳環(huán)； 各R15、R16、R17及R18獨立地為H或(C1^6)烷基，或NR15R16形成5-6元雜環(huán)，具有第一個環(huán)雜原子N，且可選地具有第二個環(huán)雜原子，選自N與0;hetCyc\hetCycla及hetCyc3獨立地為具有環(huán)氮原子的4_7元雜環(huán)，且可選地被一或多個R9基團取代；各R9獨立地選自鹵素、沁_6)烷基、環(huán)丙基甲基、苯甲基、NRfRg、-((V6烷基)NRWORj、 ((V6 烷基)0R\ (C1^6)氟烷基、C (0) NRmRn, (C1^6 烷基)C (0) NRpRq 及 C (0) 0 (C1^6 烷基)； hetCyc2為具有環(huán)氮原子的8_元橋接雜環(huán)；hetAr1與hetArla獨立地為具有1_2個環(huán)氮原子的5或6元雜芳基，且可選地被一或多個取代基取代，取代基獨立地選自F、Cl、Br、Me、環(huán)丙基、CN、NH2、NH和_6烷基)及Nd6烷基)2 ；Ra 為 H、(C1^6 烷基)、-(C1^6 烷基)-0- ((V6 烷基)或-((V6 烷基)-0- (C3_6 環(huán)烷基)； 各 Rb，Rf，Rg，Rh，Ri, Rk, Rm, Rp 及 Rq 獨立地選自 H 與(C1^6 烷基)； Rj為H、(C1^6烷基)或環(huán)丙基；Rn為H、(C1^6烷基)、-0 (C1^6烷基)或-0 (C3_6環(huán)烷基)；且 ρ為0，1或2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中B為H、F、0Ra、(C1^6烷基)NRbL(C1^6烷基) OH 或 CH(OH) CH2OH。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中A為OR"1。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R10為hetCyc1、-((V3烷基)hetCycla或hetCyc2, 其中hetCyc1與hetCycla可選地被一或多個R9基團取代。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中各R9獨立地選自F、(C1J烷基、C(0)0 (CV6)烷基、 ((V6 烷基)ORk、C (0) NRmRn、((V6 烷基)C (0) NRpRq 及 ORj0
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中hetCyc1與-烷基)hetCycla可選地被一或兩個R9基團取代，取代基獨立地選自Me、Et、異丙基、環(huán)丙基甲基、F、0H、0Me、CH20H、CH2CH20H、 CH2CH2F、CH2OMe、C ( = 0) OMe、C ( = 0) NH2 及 CH2C ( = 0) NH2。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Riq為-(CR17R18)p(CR13R14)-CH2NR15R16t5
9.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Riq為-(CR17R18)p(CR13R14)-CH20H。
10.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Rltl為((V6烷基)。
11.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Rltl為被ΝΗ2、ΜΚ。烷基)或N((V6烷基)2取代的(C3_7)環(huán)烷基。
12.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R10為hetAr1或(C1^3烷基)hetArla。
13.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中A為NR"R12。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R12為可選地被一或多個R9基團取代的hetCyc3。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中各R9獨立地選自沁_6)烷基。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R12為可選地被0Η、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)或Ν((^6 烷基)2取代的(C4_7)環(huán)烷基。
17.如權(quán)利要求13所述所述的化合物，其中R12為((V6烷基)NR15R16、C(O)(C1^6烷基) NR15R16 或(C1^6 烷基)NHC (0) (C1^6 烷基)。
18.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為H。
19.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為0Ra。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中B選自0Me、-0CH2CH20Me及-OCH2CH2CK環(huán)丙基)。
21.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為F。
22.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為((；_6烷基)NRW
23.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為(Cp6烷基)0H。
24.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為CH(0H)CH20H。
25.如權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中B為(Cu烷基)。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B為Cl。
27.如權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物，其中各R1，R2，R3，R5及R7為氫。
28.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
29.如權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療炎癥或自身免疫疾病。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中炎癥或自身免疫疾病為多發(fā)性硬化、狼瘡或炎癥性腸病。
31.如權(quán)利要求1-27中任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥。
32.—種在哺乳動物中治療PIM-I及/或PIM-2及/或PIM-3激酶所介導(dǎo)的癥狀的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于所述哺乳動物。
33.一種在哺乳動物中治療炎癥或自身免疫病癥的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于所述哺乳動物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中炎癥或自身免疫疾病為多發(fā)性硬化、狼瘡或炎癥性腸病。
35.一種治療有需要的病患的癌癥的方法，其包括將權(quán)利要求1至27中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于所述患者。
36.一種制備如權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括(a)關(guān)于式I化合物，其中A為NR11R12,將具有式II的相應(yīng)化合物
其中L1表示離去原子或基團，與具有式HNR11R12的化合物，使用鈀(II)催化劑與配體， 在堿存在下偶合；或(b)使式III化合物
與具有式IV的化合物
于有機高價碘試劑存在下反應(yīng)；或(C)關(guān)于式I化合物，其中A為ORlt1,將具有式V的相應(yīng)化合物
與具有式HO-Rki的化合物，于偶合劑與三苯膦存在下，在適當溶劑中偶合；或(d)關(guān)于式I化合物，其中B為(CH2)NRbRc^f具有式VI的相應(yīng)化合物
與胼反應(yīng)；或(e)關(guān)于式I化合物，其中B為0R%將具有式VII的相應(yīng)化合物
與式Ra-L2化合物，其中L2表示離去原子或基團，在堿存在下反應(yīng)；及去除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。
全文摘要
本發(fā)明披露式I化合物，其中A，B，R1，R1a，R2，R3，R4，R5，R6及R7均具有本發(fā)明說明書中所限定的含義，所述化合物為受體酪胺酸抑制劑，可用于治療免疫細胞有關(guān)的疾病與病癥，諸如炎癥與自身免疫疾病。
文檔編號C07D471/04GK102186851SQ200980141302
公開日2011年9月14日 申請日期2009年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日
發(fā)明者謝利·艾倫, 勞拉·L·西莉斯特, T·G·戴維斯, 羅伯特·K·德萊爾, 朱莉·M·格雷斯查克, 斯蒂芬·D·格羅斯, 埃里克·J·希肯, 利拉·J·杰克遜, 約瑟夫·P·利西卡托斯, 尼古拉斯·C·卡蘭, 弗雷德里克·P·馬姆薩特, 馬克·C·芒森, 杰德·費尼格, 布賴森·拉斯特, 約翰·E·魯賓遜, 斯蒂芬·T·施拉赫特, 喬治·T·托帕洛夫, A·D·賴特, 趙千 申請人:陣列生物制藥公司