專利名稱：囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2的苯并喹啉抑制劑的制作方法
囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2的苯并喹啉抑制劑本申請要求2008年9月18日提交的美國臨時申請第61/097，896號的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用并入本文，如同將其完整寫入本文。本文公開了新型苯并喹啉化合物、由其制成的藥物組合物，并且還提供了在受治療者中抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2 (VMAD)活性的方法以用于治療慢性運動過度性運動失調(diào)。四苯喹嗪(tetrabenazine) (丁苯喹嗪(Nitoman)、丁苯那嗪(Xenazine)、 Rol-9569)，即 1，3，4，6，7，lib-六氫-9，10-二甲氧-3-甲基丙基)-2H_ 苯并[a]喹啉， 是囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAD)抑制劑。四苯喹嗪通常用于處方治療亨廷頓病(Savani等人，Neurology 2007,68 (10), 797 ；禾口 Kenney 等人，Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6(1) ,7-17)。
權(quán)利要求
1 一種結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽
其中R1-R27獨立選自由氫和氘組成的組；且 R1-R27中的至少一個是氘。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個獨立地具有不低于約10%的氘富集。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個獨立地具有不低于約50%的氘富集。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個獨立地具有不低于約90%的氘富集。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一個獨立地具有不低于約98%的氘富集。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)式
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)式
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個位置具有不低于約10%的氘富
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個位置具有不低于約50%的氘富
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個位置具有不低于約90%的氘富
11.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中表示為D的每個位置具有不低于約98%的氘富
12.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
13.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
14.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
15.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學可接受載體。
16.一種治療VMAT2-介導的病癥的方法，包括向受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求 1所述的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述VMAT2-介導的病癥是慢性運動過度性運動失調(diào)。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述慢性運動過度性運動失調(diào)是亨廷頓病。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，還包括施用另外的治療劑。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述另外的治療劑選自由奧氮平和匹莫齊特組成的組。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述另外的治療劑選自由苯二氮平類和抗精神病藥組成的組。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述苯二氮平類選自由以下組成的組阿普唑侖、 阿地唑侖、溴西泮、卡馬西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、氯氟卓乙酯、 艾司唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、凱他唑侖、勞拉西泮、美達西泮、達唑侖、硝西泮、 去甲西泮、奧沙西泮、氯氮卓鉀、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、三唑侖、替馬西泮和氯氮
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中抗精神病藥選自由以下組成的組氯丙嗪、左美丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美馬嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、醋酸奮乃靜、三氟拉嗪、醋奮乃靜、硫丙拉嗪、丁酰拉嗪、丙拉嗪、哌氰嗪、硫利達嗪、美索達嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟派啶醇、甲哌酮、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、嗎茚酮、舍吲哚、齊拉西酮、氟哌噻噸、氯哌噻噸、氯普噻噸、替沃噻噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧氮平、喹硫平、四苯喹嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、維拉必利、左舒必利、鋰、丙硫噴地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑和帕潘立酮。
24.如權(quán)利要求16所述的方法，還造成選自由以下組成的組的至少一種效應a.與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異；b.與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平；c.與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平；d.與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平；和e.與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述受治療者治療過程中的臨床效應。
25.如權(quán)利要求16所述的方法，還造成選自由以下組成的組的至少兩種效應a.與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異；b.與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平；c.與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平；d.與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平；和e.與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述受治療者治療過程中的臨床效應。
26.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述方法實現(xiàn)每劑量單位的所述化合物與對應的非同位素富集的化合物相比降低的、通過受治療者中的至少一種多態(tài)表達的細胞色素P450 同種型的代謝。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述細胞色素P45tl同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19和CYP2D6組成的組。
28.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物的特征在于每劑量單位的所述化合物與非同位素富集的化合物相比降低的、在所述受治療者中至少一種細胞色素P45tl或單胺氧化酶同種型的抑制。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述細胞色素P45tl或單胺氧化酶同種型選自由以下組成的組CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2RU CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5, CYP3A5PU CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、 CYP4ZU CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYPlIAl、CYPlIBl、CYPl 1B2、CYP17、 CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOa 和 MAOb。
30.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述方法與對應的非同位素富集的化合物相比， 減輕診斷性肝膽功能終點的有害變化。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述診斷性肝膽功能終點選自由以下組成的組 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“ALT”)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“AST”、 “SG0T”)、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”、“ y-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核掃描、5’ -核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
32.權(quán)利要求1所述的化合物用作藥物。
33.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備預防或治療通過VMAT2的抑制得到緩解的病癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAT2)的新型苯并喹啉抑制劑、其藥物組合物和其使用方法。
文檔編號C07D215/02GK102186848SQ200980141378
公開日2011年9月14日 申請日期2009年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者T·G·甘特, M·沙赫巴茲 申請人:奧斯拜客斯制藥有限公司