專利名稱：治療丙型肝炎的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式I化合物，包括它們的鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性及可用于治療被HCV感染的患者。本發(fā)明也涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬人-大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. Μ.等人，N. Engl. J. Med.， 345 :41-52(2001)) οHCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢喟被嵝蛄羞M(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的， 盡管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響進(jìn)行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個(gè)核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。 認(rèn)為第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N 末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A 蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，其參與HCV的復(fù)制。HCV NS5B蛋白參見 "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides”(Bressanelli，S.等人，J. Virol.，3482-3492 (2002)；和 Defrancesco 等人，Clinics in Liver Disease，7 :211-242 ^00 。目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，Τ.等人，Lancet, 352 :1426-1432 (1998)) 0最新的臨床結(jié)果證實(shí)，PEG化的α-干擾素作為單一療法優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化 α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV-796 ( 一種HCV NS5B抑制劑)顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當(dāng)用所述化合物作為單一藥物進(jìn)行治療時(shí)，病毒RNA水平在服藥期間短暫降低，然后反彈，但當(dāng)與形式為干擾素和利巴韋林的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)品組合時(shí)，所述水平較大幅下降。該化合物的開發(fā)由于在長期組合給藥方案中觀察到肝臟毒性而中止。美國專利7，265, 152及相應(yīng)的PCT 專利申請W02004/041201 Α2描述了 HCV-796類的化合物。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，例如所述化合物是新穎的且可有效對抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一個(gè)或多個(gè)方面提供針對藥物用途的優(yōu)點(diǎn)其作用機(jī)制、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解度、安全性或生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)方面為式I化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R20和R21為氫。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為R5R6N ；(羧基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(芐基氧基羰基)烯基；或苯基，其中所述苯基被1-2個(gè)選自以下的取代基取代氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、商代烷基、芐基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、(羧基) 烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基酰氨基、烷氧基酰氨基、烷基磺酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、四氫吡喃基氧基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8 ；及其中所述苯基還被0_1個(gè)選自以下的取代基取代商素；烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基；烷氧基；OR17 ；環(huán)烷氧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基酰氨基；烷氧基烷基酰氨基；呋喃基；噴哚基；異喹啉基；被0-2個(gè)鹵素、烷基、羥基或烷氧基取代基取代的吡啶基；被0-2個(gè)烷基取代基取代的吡唑基；和被 0-2個(gè)商素、烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基、羧基烯基或苯基取代基取代的苯基；R2為氫、硝基或R5R6N ；R3為氰基、烷氧基羰基、(環(huán)烷基)氧基羰基、(烷基磺?；?氨基羰基、C0NR"R12、(Rn) (R12)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4為被0-2個(gè)鹵素取代基取代的苯基；R5為氫、烷基或烷基磺?；?；R6為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷基磺?；?；R7為氫、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、商代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧代烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烷基、(烷基)環(huán)烷基、(羥基烷基)環(huán)烷基、(四氫呋喃基)烷基、(四氫吡喃基)烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羥基烷基、(CONR13R14)烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷基、(吡啶 基)烷基、烷基磺?；⒈交酋；?br> 4.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為烷氧基；(烷氧基羰基氨基)烷氧基；(烷基苯基)烷氧基；(羧基)烯基；((N- 二甲基芐基)氨基羰基)烯基；或苯基，其中所述苯基被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、 氰基、烷基、商代烷基、羥基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷基氧基、四氫吡喃基氧基、 羧基、烷氧基羰基、(羧基)烯基、烷基酰氨基、烷氧基酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar5、 SO2NR15R16和CONR7R8 ；及其中所述苯基還被0_2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素；硝基；燒基；環(huán)烷基；商代烷基；氨基烷基；羥基；烷氧基；OR17 ；環(huán)烷氧基；氨基；烷氧基酰氨基；呋喃基、噻吩基或吡唑基，所述呋喃基、噻吩基或吡唑基被0-2個(gè)烷基取代基取代；被0-2個(gè)鹵素、氰基、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基取代的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；噴哚基；異喹啉基；和被0-2個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基酰氨基
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為苯基，其被1個(gè)CONR7R8取代基取代，及還被0-2個(gè)鹵素、烷基或烷氧基取代基取代；R2為氫、鹵素或R5R6N ；R3為CONR11Ri2 ；R4為單 氟代苯基；R5為烷基磺?；?；R6為羥基烷基；R7為
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為被1-2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、 氰基、烷基、商代烷基、羥基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷基氧基、四氫吡喃基氧基、 羧基、烷氧基羰基、(羧基)烯基、烷基酰氨基、烷氧基酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar5、 SO2NR15R16和CONR7R8 ；及其中所述苯基還被0_2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素；硝基；燒基；環(huán)烷基；商代烷基；氨基烷基；羥基；烷氧基；OR17 ；環(huán)烷氧基；氨基；烷氧基酰氨基；呋喃基、噻吩基或吡唑基，所述呋喃基、噻吩基或吡唑基被0-2個(gè)烷基取代基取代；被0-2個(gè)鹵素、氰基、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基取代的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；異喹啉基 ’及被0-2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基酰氨基和羧基烯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基，其被1個(gè)CONR7R8取代基取代，及還被0_2個(gè)鹵素、烷基或烷氧基取代基取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R7為
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨甲酰基) 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；? 苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5- -甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)環(huán)丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基) 苯并呋喃-3-羧酰胺；5-(3-氟-2-甲基-5- (1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1- (5-甲基噻唑-2-基)環(huán)丙基氨甲?；? 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基異噁唑-3-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1- (5-甲基噁唑-2-基)環(huán)丙基氨甲?；? 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2- (4-氟苯基)-6- (N- (2-羥基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5- (3- (2-苯基丙-2-基氨甲?；?苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羥基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基環(huán)丙基氨甲?；?苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；和2-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(4-氟苯基)環(huán)丙基氨甲酰基)苯基)-6-(N-(2-羥基乙基) 甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺。
10.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
11.治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物，包括其鹽，及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療被HCV感染的患者。
文檔編號C07D417/12GK102209717SQ200980144912
公開日2011年10月5日 申請日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者凱爾.E.帕塞拉, 凱瑟琳.A.格蘭特-揚(yáng), 安德魯.妮科爾, 布萊特.R.貝諾, 楊革新, 皮亞塞納.赫瓦瓦薩姆, 約翰.A.本德, 約翰.F.卡多, 韓迎 申請人:百時(shí)美施貴寶公司