專利名稱：血管內(nèi)造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合用作磁共振成像(MRI)造影劑的化合物，以及特別涉及包含釓螯合物的造影劑。
背景技術(shù)：
在診斷臨床醫(yī)學(xué)中，MRI已經(jīng)成為最重要及最出色的技術(shù)之一。目前最常使用的造影劑(CA)為熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的低分子量釓配合物。然而，目前臨床提供的基于Gd的造影劑能夠是非特異性的并且效率低的。事實上，目前臨床提供的基于Gd的造影劑具有包括排泄快和暫態(tài)組織保留(transient tissue retention)在內(nèi)的缺點。雖然由于大分子Gd配合物可以以低劑量在血池中提供增加的和延長的顯影增強，已經(jīng)開發(fā)了大分子Gd配合物作為用于血池和腫瘤血管生成的血管內(nèi)CA，但是大的聚合 Gd配合物受到限制，例如較差定義的體系結(jié)構(gòu)，不可預(yù)計的藥物代謝動力學(xué)和由于延長的組織保留引起的來自Gd配合物的Gd泄漏增加的可能性。發(fā)明概述本發(fā)明旨在提供與已知造影劑相比，備選和/或改善的造影劑。本發(fā)明的實施方案適當(dāng)?shù)靥峁┝颂禺愋园邢蚧颊呱眢w具體部分或具體組織的造影劑。本發(fā)明的實施方案優(yōu)選提供有效的造影劑，例如具有一種或多種弛豫率、信號增強、低毒性、適當(dāng)排泄率和適當(dāng)組織保留的造影劑。本發(fā)明已經(jīng)開發(fā)了一類新的含氨基酸的造影劑，由此經(jīng)由與金屬螯合物，適當(dāng)?shù)?Gd-螯合物的連接基團使氨基酸官能性并入分子中。在以下討論的實施方案中，當(dāng)在大鼠MRI研究中測試時，這些含氨基酸的造影劑顯示優(yōu)異的特征。本發(fā)明人還開發(fā)了一類新的通過將釓配合物并且特別是多釓配合物并入可控長度和結(jié)構(gòu)的肽中的基于低聚物的造影劑。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這允許合成具有不同序列、肽長度和Gd-螯合物數(shù)目的Gd-肽的大庫。此外，這種造影劑特別是這種化合物的庫的篩選將能夠合適地選擇具有期望性質(zhì)的低聚物。在實施方案中，這樣的篩選將識別新穎的、有效的和選擇性的MRI造影劑。以其最大范圍地，本發(fā)明提出⑴通過連接基團提供具有氨基酸單元的順磁性金屬螯合物，并且這種化合物被用作MRI血管內(nèi)造影劑；和( 能夠提供具有一個，優(yōu)選至少兩個順磁性金屬螯合物的肽，合適的較短的肽，例如具有2至20個氨基酸單元的肽(本文中稱為寡肽)。本發(fā)明提出(1)通過控制一個或多個金屬螯合物，連接基和氨基酸單元，能夠修整造影劑，例如使得其對患者身體的具體部位更具特異性和/或顯示較好弛豫率和/或信號增強，和( 通過控制(寡)肽的組成和順磁性金屬螯合物中的其一或兩者，能夠修整造影劑，使得其對患者身體的具體部位更具特異性和/或顯示較好弛豫率和/或信號增強。注意在本發(fā)明的造影劑包含連接基團的情況下，所述連接基團能夠為任何適當(dāng)?shù)倪B接基團，所述基團為本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的教導(dǎo)下能夠識別的常規(guī)知識。特別地，連接基團適當(dāng)?shù)靥峁┌被釂卧螂呐c金屬螯合物的連接，而不干擾金屬螯合物的金屬的螯合。因此，權(quán)利要求中提出的連接基團的具體類型僅為優(yōu)選實施例。在第一方面，本發(fā)明提供具有如下通式的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物
權(quán)利要求
1.具有以下通式的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物
2.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A1獨立地選自谷氨酸、谷氨酸衍生物、賴氨酸和賴氨酸衍生物。
7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A1獨立地選自谷氨酸衍生物和賴氨酸衍生物。
8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A1獨立地選自
9.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A1獨立地選自
10.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中如果存在A1，則每一 A1獨立地選自
11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其選自化合物1和2以及化合物1和2的藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物
12.用于造影劑的配體，其中所述配體包含不具有順磁性金屬的權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的配體，其選自以下化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物
14.使用造影劑進行磁共振成像(MRI)的方法，其中所述造影劑為權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
15.將造影劑給予患者的方法，其中所述造影劑為權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
16.用于對人體或動物體實施磁共振成像的造影劑，其中所述造影劑為權(quán)利要求1至 11中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
17.用于磁共振成像(MRI)的具有以下通式的造影劑及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物
全文摘要
本發(fā)明提供Gd-螯合物，該Gd-螯合物被修飾從而使其包含通過連接基團與該與螯合物連接的氨基酸單元，所述連接基團適當(dāng)?shù)剡x自C2-4亞烷基和C3-5亞炔基，以及這種螯合物作為MRI血管內(nèi)造影劑的用途。實施方案證實增強的弛豫率和良好的信號增強水平。
文檔編號C07D257/02GK102272109SQ200980145045
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者楊長通, 澤維爾·高雷, 羅德里克·韋蘭·貝茨 申請人:南洋理工大學(xué), 新加坡科技研究局