專利名稱：作為沉默調節(jié)蛋白調節(jié)劑的喹唑啉酮、喹諾酮和相關的類似物的制作方法
作為沉默調節(jié)蛋白調節(jié)劑的喹唑啉酮、喹諾酮和相關的類
似物相關申請的參考本申請要求2008年9月四日提交的美國臨時申請?zhí)?1/194，576的權益，其內容引入本文作為參考。
背景技術：
基因的沉默信息調節(jié)劑(Silent Information Regulator, SIR)家族代表存在于范圍從古細菌(archaekicteria)至真核生物的生物體的基因組中的高度保守性一組基因。編碼的SIR蛋白質涉及從基因沉默的調節(jié)至DNA修復的各種不同程序。由WR基因家族成員編碼的蛋白質顯示在250氨基酸核心結構域中有高度序列保守。此家族中已相當特征化的基因為釀酒酵母SIR2(S. cerevisiae SIR2)，其涉及含有指定酵母交配型、端粒位置效應及細胞老化的信息的沉默HM基因座。酵母Sir2蛋白質屬于組蛋白脫乙?；傅募易?。于鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(CobB)，起到NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依賴性ADP-核糖基轉移酶的作用。Sir2蛋白為使用NAD作為協(xié)同底物的第III類脫乙?；?。不同于其他脫乙?；福@些中的許多涉及基因沉默，Sir2對第I類及第II類組蛋白脫乙?；敢种苿?，例如曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)不具敏感性。通過Sir2進行的乙酰基-賴氨酸的脫乙?；?，與NAD水解作用緊密結合，產生煙酰胺與新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依賴性脫乙?；富钚詫τ趯⑵渖飳W作用與酵母中的細胞代謝作用結合這一功能而言是必需的。哺乳動物Sir2同系物具有 NAD-依賴性組蛋白脫乙?；富钚浴Ｉ锘瘜W的研究已顯示，Sir2可容易地將組蛋白H3與H4的氨基末端尾部脫乙?；?，導致形成1-0-乙酰基-ADP-核糖與煙酰胺。具有另外SIR2拷貝的菌株顯示其rDNA沉默增加且壽命增長30%。最近已顯示，秀麗隱桿線蟲(C. elegans) SIR2同系物 (sir-2. 1)及果蠅(D.melanogasteiOdSirf基因的另外拷貝會大大延長這些生物體的壽命。這暗示了，針對老化的SIR2-依賴性調節(jié)途徑，其在演化早期已出現(xiàn)且已經是相當保守的(conserve)?，F(xiàn)今，Sir2基因據(jù)相信已經演化以增強生物體的健康與抗應激反應，來增力口其逆境存活(surviving adversity)的機會。在人中有7種Sir2-類基因(SIRT1-SRT7)，它們共享Sir2保守催化結構域。SIRTl 為具有與Sir2最高程度序列相似性的核蛋白。SIRTl通過脫乙?；饔谜{節(jié)多重細胞靶物，包括腫瘤抑制基因P53、細胞信號傳導因子NF-K B和F0X0轉錄因子。SIRT3為SIRTl的同系物，其在原核生物與真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通過位于N-末端的獨特結構域靶向至線粒體嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依賴性蛋白質脫乙?；富钚裕冶黄毡榈?upbiquitously)表達在，特別是在代謝活性的組織中。在轉移至線粒體時，認為被線粒體基質加工肽酶(MPP)裂解成更小的活性形式。已知攝熱量限制(caloric restriction)有70年以上，以增進健康并延長哺乳動物的壽命。酵母(如后生動物)的壽命也通過類似攝熱量限制(例如低葡萄糖)的介入來增長。發(fā)現(xiàn)缺乏SIR2基因的酵母與蠅類在經攝熱量限制時都不再存活，這為SIR2基因介導此類限制熱量的飲食有益健康功效提供了證據(jù)。而且，降低酵母葡萄糖-響應性cAMP(腺苷3' ,5'-單磷酸)_依賴性(PKA)途徑活性的突變，會延長野生型細胞的壽命，但在突變型sir2菌株中則不會延長，這證明SIR2可能是攝熱量限制途徑的關鍵下游組分。發(fā)明概述本發(fā)明提供新的沉默調節(jié)蛋白(Sirtuin)-調節(jié)性化合物及其使用方法。一方面，本發(fā)明提供如下所詳述的結構式(I)至(V)的沉默調節(jié)蛋白調節(jié)性化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了使用沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)化合物的方法、或包含沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)化合物的組合物。在一些實施方案中，提高沉默調節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)化合物可以用于各種治療應用，包括，例如，提高細胞壽命，治療和/或預防多種疾病和病癥，包括，例如，與衰老或應激反應有關的疾病或病癥，糖尿病， 肥胖癥，神經變性疾病，化學療法引起的神經病，與缺血狀況有關的神經病，眼睛疾病和/ 或病癥，心血管疾病，血液凝固病癥，炎癥，和/或潮紅，等等。提高沉默調節(jié)蛋白的水平和 /或活性的沉默調節(jié)蛋白調節(jié)化合物也可以用于治療患者的受益于線粒體活性提高的疾病或病癥，用于增強肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治療或預防與缺氧或局部缺血有關的肌肉組織傷害。在其它實施方案中，降低沉默調節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)化合物可以用于各種治療應用，包括，例如，提高細胞對應激反應的敏感性， 提高細胞程序死亡，治療癌癥，刺激食欲，和/或刺激體重增加，等等。如下面進一步所描述，該方法包括給藥需要的患者藥物有效量的沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)化合物。在一些方面，沉默調節(jié)蛋白的調節(jié)性化合物可單獨給藥，或與其他化合物包括其他沉默調節(jié)蛋白的調節(jié)性化合物，或其他治療劑組合進行給藥。發(fā)明詳述1.定義用于本文的下列術語及短語應具有于下文所敘述的含義。除非另行定義，所有于本文中所使用的技術與科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的相同的含義。本文中術語“藥物(agent) ”用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗體、蛋白質或其部分例如肽)、或從生物材料例如細菌、植物、真菌或動物(特別是哺乳動物)細胞或組織制得的提取物。此類藥物的活性可使其適宜用作在受治療者體內局部地或全身性地起作用的在生物學上、生理學上或藥理學上是活性物質的“治療劑”。術語“生物可利用的”當涉及化合物時為本領域所認知的，且所考慮到的涉及化合物形式或所給藥化合物的一部分的量，能夠被所給藥的受治療者或患者吸收、引入或以其他方式在生理學上被利用?！俺聊{節(jié)蛋白的生物學上具活性的部分”是指具有生物活性，例如脫乙?；芰Φ某聊{節(jié)蛋白的一部分。沉默調節(jié)蛋白的生物學上具活性的部分可包含沉默調節(jié)蛋白的核心結構域。具有GenBank登錄編號NP_036370的SIRTl的生物學上具活性部分，包括 NAD+結合結構域與底物結合結構域，例如，可包括但不限于GenBank登錄編號NP_036370的氨基酸62-293，其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸237至932所編碼。因此，此區(qū)域有時被稱作核心結構域。SIRTl的其他生物學上具活性部分(也有時也被稱作核心結構域)包括大致為GenBank登錄編號NP_036370的氨基酸261至447，其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸834至1394所編碼；大致為GenBank登錄編號NP_036370的氨基酸242至493，其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸777至1532所編碼；或大致為 GenBank登錄編號NP_036370的氨基酸2 至495，其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸813至1538所編碼。術語“陪伴動物”是指貓與狗。用于本文的術語“狗”是指犬科家族(Canis familiaris)的任一成員，其中有許多不同品種。術語“貓”是指貓科動物，包括馴養(yǎng)貓及貓科貓屬(family Felidae，genus Felis)的其他成員?！疤悄虿　笔侵父哐腔蛲嶂卸?，以及因長期高血糖狀態(tài)或葡萄糖耐受性減低所引起的慢性、一般性代謝異常?！疤悄虿　卑摷膊〉腎與II型(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)兩種形式。糖尿病的危險因素包括下列因素男子腰圍超過40英寸或女子腰圍超過35英寸，血壓為130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高于150mg/dl，空腹血糖大于IOOmg/ dl，或高密度脂蛋白男子中少于40mg/dl或女子中少于50mg/dl。術語"ED5tl”為本領域所認知的有效劑量的量度。在一些實施方案中，ED50是指藥物產生其最大響應或功效的50%時的劑量，或者在50%的測試的受試者或制劑中產生預定響應的劑量。術語"LD5tl”是指本領域所認知的致死劑量的量度。在一些實施方案中，LD5tl 是指藥物使50%的測試受試者致死的劑量。術語“治療指數(shù)”為本領域所認知的術語，指藥物的治療指數(shù)，定義為LD5(i/ED5Q。術語“高胰島素血癥”是指個體血液中胰島素水平高于正常值的狀況。術語“胰島素抗性”是指這樣的一種狀態(tài)，其中相對于在不具有胰島素抗性的受治療者中的生物響應而言，正常量胰島素產生低于正常(subnormal)生物響應的狀態(tài)。本文所討論的“胰島素抗性病癥”是指由胰島素抗性所造成或引起的任何疾病或病癥。實例包括糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、胰島素抗性綜合征、綜合征X、胰島素抗性、 高血壓、血壓過高、高血膽固醇、血脂異常、高脂血癥、動脈粥樣硬化疾病包括中風、冠狀動脈疾病或心肌梗塞、高血糖癥、高胰島素血癥和/或高胰島素原血癥、葡萄糖耐受性不良、 延遲胰島素釋放、糖尿病并發(fā)癥包括冠心病、心絞痛、充血性心臟衰竭、中風、癡呆的識別功能、視網膜病、周圍神經病、腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病變綜合征、高血壓性腎硬化、一些類型癌癥(例如子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結腸癌)、妊娠并發(fā)癥、雌性生殖健康變差(例如月經不規(guī)則、不孕、不規(guī)則排卵、多囊卵巢性綜合征(PCOS))、脂肪代謝障礙、膽固醇相關病癥(例如膽結石、膽囊炎與膽石病)、痛風、障礙性睡眠呼吸暫停與呼吸問題、骨關節(jié)炎，及骨丟失(bone loss)特別是例如骨質疏松癥。術語“家畜動物”是指經馴化的四足動物，其包括那些為肉類與各類副產品而飼養(yǎng)的動物，例如牛類動物包括牛與其他牛屬(genus Bos)的成員，豬類動物包括馴養(yǎng)豬與其他豬屬(genus Sus)的成員，羊類動物包括綿羊與其他羊屬(genus Ovis)的成員、馴養(yǎng)山羊與其他山羊屬(genus Capra)的成員；為特定任務例如用做為負重的獸而飼養(yǎng)的經馴化的四足動物，例如馬類動物包括馴養(yǎng)馬與其他馬科馬屬(family Equidae, genus Equus)的成員O術語“哺乳動物”為本領域已知的，且例舉性哺乳動物包括人類、靈長類、家畜動物(包括牛類、豬類等)、陪伴動物(例如犬類、貓類等)及嚙齒類(例如小鼠與大鼠)?！胺逝值摹眰€體或遭受肥胖之苦的個體，一般指具有的體重指數(shù)(BMI)為至少25或以上的個體。肥胖可能或不可能與胰島素抗性相關。術語“經腸胃外給藥”及“經腸胃外進行給藥”為本領域所認知的，且指除了腸內與局部給藥以外的給藥型式，一般經由注射，且包括但不限定于靜脈內、肌肉內、動脈內、 鞘內、囊內、眼眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節(jié)內、囊下、蛛網膜下、 脊柱內與胸骨內注射及輸注(infusion)給藥?！盎颊摺薄ⅰ笆苤委熣摺?、“個體”或“宿主”是指人類或非人類動物。術語“藥學上可接受的載體”為本領域所認知的，且是指攜帶或運送任何主體組合物或其組分的藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封物料。各種載體就其可與主體組合物或其組分相容的意義而言必須為“可接受的”，且對患者是無害的?？捎米魉帉W上可接受載體的材料的一些實例包括(1)糖類， 例如乳糖、葡萄糖與蔗糖；( 淀粉，例如玉米淀粉與馬鈴薯淀粉；C3)纖維素與其衍生物， 例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)成粉末的西黃耆膠；( 麥芽；(6) 明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂與栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、蓖麻油、紅花油、 芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；(10) 二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇類，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇與聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14) 緩沖劑，例如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱源水；(17)等滲鹽水(isotonic saline) ； (18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；及(21)其他用于醫(yī)藥制劑的無毒性可相容物質。術語“預防”為本領域所認知的，并且在本領域中眾所周知當涉及病癥例如局部復發(fā)(如疼痛)，疾病例如癌癥，綜合征例如心力衰竭或任何其它的醫(yī)學病癥使用時，包括給藥組合物以減少相對于沒有接受該組合物的患者醫(yī)學病癥的癥狀的頻率或延遲患者醫(yī)學病癥的癥狀的發(fā)作。因此，癌癥的預防包括例如相對于未經治療的對照群體減少接受預防性治療的患者的群體中可檢測的癌生長的數(shù)目，和/或相對于未經治療的對照群體延遲在治療的群體中可檢測的癌生長的出現(xiàn)，例如在統(tǒng)計學上和/或臨床上顯著量的效果。感染的預防包括，例如相對于未經治療的對照群體減少在治療的群體中診斷出感染的數(shù)目，和 /或相對于未經治療的對照群體延遲在治療的群體中感染癥狀的出現(xiàn)(onset)。疼痛的預防包括，例如相對于未經治療的對照群體減少在治療的群體中患者感受到的疼痛感覺的強度，或者相對于未經治療的對照群體使受治療的群體中的患者延緩感受到的疼痛的感覺。術語“預防性”或“治療性”治療為本領域所認知的，且指將藥物給藥至宿主。如果在臨床顯現(xiàn)不希望病癥(例如，宿主動物的疾病或其他不希望狀態(tài))之前進行給藥，則該治療為預防性，即其保護宿主不會發(fā)展成該不希望病癥，而如果在顯現(xiàn)不希望病癥之后進行給藥，則該治療為治療性的(即意在減少、改善或維持現(xiàn)有的不希望病癥或由其產生的副作用)。術語“無熱源(pyrogen-free) ”在關于組合物時，是指不含有熱源的組合物，而其含量會在已給藥該組合物的受治療者中導致有害作用(例如，刺激、發(fā)熱、炎癥、腹瀉、呼吸窘迫、內毒素性休克等)。例如，該術語意欲包括不含(或基本上不含)諸如脂多糖(LPS) 等內毒素的組合物。
細胞的“復制壽命”是指由單個“母細胞”所產生的許多子細胞。另一方面，“時序衰老(chronolo gical aging) ”或“時序壽命”是指一群不分裂的細胞當被除去養(yǎng)分時仍保持存活的時間長度?！霸黾蛹毎麎勖被颉把娱L細胞壽命”當應用于細胞或生物體時，是指增加由一個細胞所產生的許多子細胞；增加細胞或生物體對抗應激及對抗損傷，例如對DNA、 蛋白質的應激和損傷的能力；和/或增加細胞或生物體可于特別條件例如應激(如熱休克、 滲透壓力、高能量照射、化學誘導的應激、DNA損傷、不適當?shù)柠}水平、不適當?shù)牡交虿怀渥愕臓I養(yǎng)物水平)下存活和生存的狀態(tài)存在較長時間的能力。使用本文中所述的方法， 壽命可增加至少約 20%、30%、40%、50%、60%，或 20%至 70%、30%至 60%、40%至 60% 或以上。“沉默調節(jié)蛋白的活化化合物”是指增加沉默調節(jié)蛋白水平，和/或增加沉默調節(jié)蛋白的至少一種活性的化合物。在例舉性的實施方案中，沉默調節(jié)蛋白的活化化合物可使沉默調節(jié)蛋白的至少一種生物活性增加至少約10%、25%、50%、75%、100%或以上。沉默調節(jié)蛋白的例舉性生物活性包括例如組蛋白與P53的脫乙?；?；延長壽命；增加基因組的穩(wěn)定性；沉默轉錄作用；及調控母細胞與子細胞間的經氧化蛋白質的分離。“沉默調節(jié)蛋白”是指沉默調節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍准易?或優(yōu)選指sir2家族) 的成員，其包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號P53685)、秀麗隱桿線蟲Sir_2. 1 (GenBank登錄編號 NP_501912)及人類 SIRTl (GenBank 登錄編號 NM_012238 與 NP_036370 (或 AF083106)) 與 SIRT2 (GenBank 登錄編號 NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096 與 AF083107) 蛋白質。其他家族成員包括四種稱作“HST基因”(Sir2的同系物)的額外酵母Sir2類基因 HSTl、HST2、HST3 與 HST4，及五種其他人類同系物 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 與 hSIRT7 (Brachmann 等人(199 Genes Dev. 9 J888 及 Frye 等人(1999) BBRC 260 :273)。優(yōu)選的沉默調節(jié)蛋白是那些和SIRT2相比，與SIRTl，即hSIRTl和/或Sir2共有更多相似性的沉默調節(jié)蛋白，例如那些具有至少一部分存在于SIRTl中而不存在于SIRT2中的，例如 SIRT3所具有的N-末端序列的成員。"SIRT1蛋白”是指沉默調節(jié)蛋白的脫乙?；傅腟ir2家族的成員。在一個實施方案中，SIRTl蛋白質包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號P536^)、秀麗隱桿線蟲 Sir-2. 1 (GenBank 登錄編號 NP_501912)、人類 SIRTl (GenBank 登錄編號 NM_012238 或 NP_036370(或AF083106))蛋白質，及其等同物與片段。在另一個實施方案中，SIRTl蛋白質包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登錄編號NP_036370、NP_501912、 NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列所組成的序列。SIRTl蛋白質包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank登錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的具有 1 至約 2、 3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；與GenBank登錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、 95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本發(fā)明的多肽也包括GenBank登錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同源物(直向同源物 (orthologs)與側向同源物(paralogs))、變體或片段。這里使用的‘‘SIRT2 蛋白”、‘‘SIRT3 蛋白”、‘‘SIRT4 蛋白”、‘‘SIRT5 蛋白”、‘‘SIRT6 蛋白”，和“SIRT7蛋白”是指其它哺乳動物例如人類的與SIRTl蛋白同源的沉默調節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍?，特別在大約275氨基酸保守的催化功能區(qū)(catalytic domain) 0例如， "SIRT3蛋白”是指與SIRTl蛋白同源的沉默調節(jié)蛋白的脫乙酰基酶蛋白家族的成員。在一個實施方案中，SIRT3蛋白質包括人類SIRT3 (GenBank登錄編號AAHO1042、NP_036371或 NP_001017524)與小鼠SIRT3 (GenBank登錄編號NP_071878)蛋白質，及其等同物與片段。在另一個實施方案中，SIRT3蛋白質包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登錄編號 AAHO1042, NP_036371、NP_0010175M 或 NP_071878 中的氨基酸序列所組成的序列。SIRT3 蛋白質包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank 登錄編號AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登錄編號 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中的具有 1 至約 2、 3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；與GenBank登錄編號 AAHO1042、NP_036371、ΝΡ_001017524 或 NP_071878 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、95 %、96 %、 97 %、98%或99 %相同的氨基酸序列。本發(fā)明的多肽也包括GenBank登錄編號AAHO1042、 NP_036371、NP_0010175M或NP_071878的同源物(直向同源物與側向同源物)、變體或片段。在一個實施方案中，SIRT3蛋白質包括以線粒體基質加工肽酶(MPP)和/或線粒體中間體肽酶(MIP)裂解而產生的SIRT3蛋白質片段。術語“全身性給藥”、“全身地給藥”、“周圍性給藥”及“周圍地給藥”為本領域所認知的，且指主體組合物、治療劑或其他物質的除了直接進入中樞神經系統(tǒng)以外的給藥方式， 以使其能進入患者的全身，而因此進行代謝作用及其他類似過程。術語“治療劑”為本領域所認知的，且是指生物學上、生理學上或藥理學上具活性的、可于受治療者內局部或全身性起作用的任何化學部分(moiety)。該術語也是指欲用于診斷、治愈、減輕、治療或預防疾病的任何物質，或用于增進動物或人的希望的身體或精神發(fā)育和/或狀況的物質。術語“治療功效”為本領域所認知的，且指動物(特別是哺乳動物，且更特別地為人類)中由藥理學上具活性的物質產生的局部或全身性功效。短語“治療上有效量”是指， 使物質能以可應用至任何治療的合理利益/風險比，產生某種所希望的局部或全身功效的量。此類物質的治療上有效量將隨欲受治療的受治療者與疾病狀況、受治療者的體重與年齡、疾病狀況的嚴重度、給藥方式等而有所變化，其可由本領域技術人員容易地確定。例如， 本文所述的一些組合物可以以可應用至此類治療的合理利益/風險比產生所希望功效的足夠量來進行給藥。“治療”病癥或疾病是指治愈以及改善該病癥或疾病的至少一種癥狀。術語“視力損傷”是指視力減弱，其在進行治療(例如手術)時往往僅部分可逆或不可逆。特別嚴重的視力損傷稱為“盲”或“視力喪失”，其是指視力完全喪失、視力變差于 20/200以致無法經由矯正鏡片改善，或視野小于20度直徑(10度半徑)。2.沉默調節(jié)蛋白的調節(jié)劑在一個方面，本發(fā)明提供用于治療和/或預防種類繁多的疾病與病癥的新穎沉默調節(jié)蛋白的調節(jié)性化合物，上述疾病與病癥包括，例如與老化或應激有關的疾病或病癥、糖尿病、肥胖癥、神經變性疾病、眼疾病與病癥、心血管疾病、血液凝固病癥、炎癥、癌癥和/或潮紅等。增加沉默調節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調節(jié)蛋白的調節(jié)性化合物也可用于治療受治療者中因增加線粒體活性而受益的疾病或病癥，用于增進肌肉機能，用于增加肌肉 ATP水平，或用于治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷。本文中所公開的其他化合物可適用于本文中所公開的藥物組合物，和/或一種或多種方法。在一個實施方案中，本發(fā)明的沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)性化合物由結構式(I)或其鹽表不
權利要求
1.具有結構式(II)的結構的化合物或其鹽
2.權利要求1的化合物，其中該化合物具有下面結構式所代表的結構
3.權利要求1或2的化合物，其中X1選自-NH-C (0)-卞和-C (0) -NH- f c
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R11選自
5.權利要求4的化合物，其中R11選自
6.
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R12選自
8.權利要求7的化合物，其中R12選自
9.權利要求8的化合物，其中R12選自
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中W2 (R14)為-N(R14)-，且R14選自氫和-(C1-C4)焼基。
11.權利要求1-9中任一項的化合物，其中W2(R14)為-C (R14)-，且儼為氫。
12.權利要求1的化合物，其中該化合物選自化合物201、202、204、206、207、218、219、 220、230、232、233、234、239、245、246、248、249、267、273、274、286、293、294、297、298、302、 304、306、309、310、312、313、314、315、317、318、320、324、326、329、330、332、333、335、336、 338、341、342、344、345、346、347、348、349、351、352、353、354、355、356、357、360、363 和 366 中的任一個化合物。
13.權利要求12的化合物，其中該化合物選自化合物201、202、204、218、220、230、239、 245、248、249、274、286、293、309、310、312、313、314、315、317、318、329、330、332、333、335、 336、341、344、345、346、349、352、354、355、357 和 360 中的任一個化合物。
14.權利要求1的化合物，其中該化合物選自化合物400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、415、416、417、418、419、420、422、423、424、425、426、427、428、429、 430、431、432、433、434、436、437、439、442、443、444、445、447、448 和 449 中的任一個化合物。
15.權利要求14的化合物，其中該化合物選自化合物400、401、402、403、404、405、406、408、409、410、415、417、418、420、423、424、425、428、431、432、434、442、443、445和 448 中的任一個化合物。
16.無熱源的藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體或稀釋劑以及權利要求1至15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.治療患有或易患胰島素耐受性、代謝綜合征、糖尿病或其并發(fā)癥的受治療者或者增加受治療者中胰島素敏感性的方法，所述方法包括向有此需要的受治療者給藥權利要求1 至15中任一項的化合物或權利要求16的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)性化合物及使用它們的方法。該沉默調節(jié)蛋白-調節(jié)性化合物可以用于增加細胞壽命及治療和/或預防多種疾病與病癥，包括，例如與老化或應激有關的疾病或病癥、糖尿病、肥胖、神經變性疾病、心血管疾病、血液凝結病癥、炎癥、癌癥和/或潮紅以及因線粒體活性的增加而受益的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了含有沉默調節(jié)蛋白的調節(jié)性化合物和另一治療劑的組合物。
文檔編號C07D405/12GK102227420SQ200980147925
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權日2008年9月29日
發(fā)明者克里斯托弗·奧爾曼, 奇·B·武, 布賴恩·懷特, 羅伯特·B·珀尼 申請人:西特里斯藥業(yè)公司