專利名稱：作為用于增殖性疾病治療的蛋白激酶抑制劑的新型吲唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型吲唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和含有其作為活性成分的用于預(yù)防和治療增殖性疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
對位于蛋白的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基中的羥基的磷酸化起催化作用的蛋白激酶起著對細胞的增殖、分化、存活、移植和入侵重要的作用。蛋白激酶是用于控制生物體內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的最重要指令者之一?；罴毎械男盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)厍翼槙车貑?，并用來維持生物體的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。但是特異的蛋白激酶的突變或過表達引起的坍塌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘發(fā)各種疾病，例如癌、炎癥、代謝性疾病、大腦紊亂等。至今已經(jīng)確定或提出了 518種人類蛋白激酶，這相當(dāng)于人類總基因存在的大約 1.7%。其分為酪氨酸蛋白激酶(超過90種)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可以分為由58種組成的作為受體酪氨酸激酶的20個亞族和由32種組成的屬于細胞質(zhì) /非受體酪氨酸激酶的10個亞族(Manning等，Science, 2002, 298,1912)。受體酪氨酸激酶的細胞外結(jié)構(gòu)域可容納它們的配體，例如生長因子，位于細胞質(zhì)中的它們的激酶結(jié)構(gòu)域可以使特異的酪氨酸磷酸化。一旦配體正在結(jié)合到受體酪氨酸激酶的細胞外結(jié)構(gòu)域，受體酪氨酸激酶便被二聚化，且細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的特異的酪氨酸變?yōu)樽粤姿峄?。繼而，信令經(jīng)歷細胞質(zhì)和細胞核中的下游蛋白的連續(xù)磷酸化，該連續(xù)信令最終導(dǎo)致引起癌的轉(zhuǎn)錄因子被激活且過表達。屬于絲氨酸/蘇氨酸(kr/Thr)蛋白激酶族的Raf負責(zé)將從細胞膜中的激活生長因子受體產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞核。首先確定的raf基因是致癌的v-raf(Mark GE等， 1984)。源自絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對于細胞增殖、分裂、存活、 死亡和入侵以及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和發(fā)展來說是必需的。MAPK信令系統(tǒng)主要通過MAPK激酶激酶 (MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)和MAI3K的順序磷酸化過程來工作。fetf、MEK和ERK (細胞外信號調(diào)節(jié)激酶)分別對應(yīng)于MAI3K激酶激酶(MAPKKK，MAPI)、MAI3K激酶(MAPKK、MAP2K)和 MAPK。Ras (即，由來自生長因子受體的信號激活的小GTP結(jié)合蛋白)使得Raf-MEK-ERK 順序地磷酸化，最后，順序的MAI3K信令轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞核。Raf族激酶由A-raf、B_raf和 c-raf(raf-l)組成。對于這三種Raf異形體，已經(jīng)最廣泛地研究了 Raf-1。在結(jié)構(gòu)上為活性的Ras腫瘤基因(特別是k-Ras)證實與胰腺癌(大約90% )、直腸癌(大約45% )、肝癌(大約30% )、3種非小細胞肺癌(大約35% )、腎癌(大約10% )和其它各種實性腫瘤有關(guān)。一旦Raf-I的絲氨酸338被磷酸化，與激活的Ras結(jié)合的Raf-I便可以被激活(Avruch, J.等，Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56,127)。相反，與絲氨酸 259被磷酸化的Raf-I組合的14_3_3蛋白使得Raf-I失活。Raf還涉及到信令通路的NF-kB (激活的B細胞的核因子κ -輕鏈增強子)，并且在免疫反應(yīng)和炎癥方面起著重要作用(Caraglia,M.等，Annals of Oncology，2006，17，124)。 Raf使失活的I κ Bs ( κ B的抑制子)蛋白磷酸化，并誘發(fā)NFkB位于細胞核中，并最終上調(diào)抑制細胞死亡的轉(zhuǎn)錄因子。feif的抗凋亡的不同機理如下。feif結(jié)合到Bcl-2，從而形成feif-Bcl-2 二聚物， 并位移至線粒體。如果它在該位置使得Bad蛋白磷酸化，則Bcl-2的抗凋亡功能發(fā)揮作用。 Raf 與 Bcl-2 發(fā)生免疫沉淀(Yuryev，A.等，Mol. Cell. Biol. 2000，20，4870)。Raf 蛋白的三種亞型(A-Raf、B-Raf、C-Raf/Raf-Ι)承載N端控制域，且在C端激酶結(jié)構(gòu)域保存三個結(jié)構(gòu)域(CR1、CR2、CR3)。CRl包括存在大量半胱氨酸的Ras結(jié)合域。另外，CR2具有用于14_3_3 蛋白(S卩，Raf-I的絲氨酸259)的結(jié)合位點。CR3包含催化結(jié)構(gòu)域(Tran等，J Biol Chem, 2005，280，16244)，并擁有將被完全激活的自磷酸化位點。例如，Raf-I的蘇氨酸491和絲氨酸 494 的磷酸化(Wellbrock，C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5,875) 能夠使Raf-I被最大限度地激活。Raf蛋白的三種亞型在不同組織中被過表達。C-Raf無所不在地幾乎在所有組織中被表達，另一方面，A-Raf主要在泌尿生殖系統(tǒng)(腎、子宮和前列腺)中被表達，B-Raf主要在神經(jīng)、脾和造血器官中被發(fā)現(xiàn)(Jaiswal, R. K.等，J. Biol. Chem.，1966，271，23626)。B-Raf突變與人類的全部癌的大約7%有關(guān)。特別地，頻繁地觀察到B-Raf的突變， 其在作為一種皮膚癌的黑素瘤中比較普遍(大約70%)。在黑素瘤中主要發(fā)現(xiàn)B-raf-V600E 突變種(大約90% )，在B-raf-V600E突變種中，位于^con 15中的纈氨酸600由于點突變被谷氨酸取代(Davies，H.等，Nature 2002，417，949)。B_raf-V600E的體外激酶活性是野生型B-Raf的體外激酶活性的大約500倍高。因此，B-raf-V600E使得MAPK激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)被過激活，并誘發(fā)各種類型的癌。B-raf-V600E的激酶活性比野生型B-raf的激酶活性高的原因如下。位于B-Raf激活段中的點突變的谷氨酸600的行為類似于磷酸化位點之間的磷酸鹽基(蘇氨酸598至絲氨酸601)。這種磷酸鹽模仿誘發(fā)了構(gòu)形變化，從而導(dǎo)致B-Raf 激酶結(jié)構(gòu)域在結(jié)構(gòu)上被激活(Tuveson,D. A. ,Cancer Cell，2003，4，95)。其間，到現(xiàn)在才確定出的B-raf突變種有大約40種。這些突變主要出現(xiàn)在存在大量甘氨酸的G環(huán)和激活段。 除了 V600E之外的其它突變種的產(chǎn)生頻率顯著地低。在結(jié)直腸癌中，在激酶結(jié)構(gòu)域的G環(huán)中產(chǎn)生 B-Raf 突變種的大約 10% (Rajagopalan 等，Nature 2002 418,934)。自體抑制(自動抑制)結(jié)構(gòu)域存在于B-Raf的N端中。然而，一旦激活的H-Ras 結(jié)合到B-Raf，B-Raf就變得總是活性的。這是通過絲氨酸445的磷酸化而形成的，這對應(yīng)于C-Raf絲氨酸338的磷酸化。B-Raf V600E突變種妨礙B-Raf的自體抑制，并致使B-Raf 在結(jié)構(gòu)上是活性的。此外，頻繁地檢測到B-Raf-V600E突變種，其在乳頭狀甲狀腺癌中比較普遍(大約 50% ) (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004，89，5175)。B-Raf_V600E 突變種還與結(jié)腸癌(大約20%)和子宮癌(大約30%)有關(guān)。同時，在沒有突變種的表達的情況下， 分別以大約50%和幾乎100%的頻率在腎癌(腎細胞癌)和肝癌(HCC)中觀察到C-Raf的過度活性。
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由 Bayer 和 Onyx 公司開發(fā)的 Sorafenib (索拉非尼)(BAY 43-9006/商標(biāo) Nexavar) 強力地抑制了 C-Raf、野生型B-Raf或突變種B-Raf。此外，索拉非尼抑制包括血小板源生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子(血管內(nèi)皮生長因子受體1/2/ 、纖維原細胞生長因子受體、 Flt-3、c-Kit、RET等的若干受體酪氨酸激酶的激酶活性。索拉非尼通過如下機理來抑制激酶活性，即，在所述機理中，索拉非尼使激酶結(jié)構(gòu)域的DGF基元穩(wěn)定化，從而具有失活的構(gòu)形(非活性構(gòu)形)(Wan，P. Τ.等，Cell, 2004,116,855)。索拉非尼在2005年從FDA獲得批準(zhǔn)，作為用于進展期腎細胞癌的治療劑。然而，與soley Raf抑制相比，索拉非尼治療的臨床優(yōu)點是由包括血管內(nèi)皮生長因子(血管內(nèi)皮生長因子受體1/2/ 的若干激酶的復(fù)合抑制引起的。在二期臨床調(diào)查中，索拉非尼的MTD(最大耐受劑量)為一天兩次共400mg。一天兩次600mg索拉非尼的給藥誘發(fā)3級的皮膚毒性副作用。手和足的皮膚脫皮，且索拉非尼的常見副作用是紅斑以及水腫癥狀的手足綜合癥。同時，索拉非尼在2008年獲得批準(zhǔn)作為肝細胞癌(HCC)治療劑。此外，在二期臨床試驗中，索拉非尼針對甲狀腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌和乳腺癌展現(xiàn)出合理的功效。同時，索拉非尼針對作為一種皮膚癌的黑素瘤顯示出溫和的治療功效。同時，由Plexxikon開發(fā)的 PLX4-720 (BP,7-吖吲哚衍生物)誘使諸如1205Lu (raf-V660E過表達細胞株)的黑素瘤細胞系的細胞凋亡(Tsai，J.等，PNAS，2008，105，3041)。PLX-4720 強力地抑制 I af-V660E 的激酶活性，其中IC5tl值為13nM，并針對A375黑素瘤細胞系(raf_V660E過表達細胞株)展現(xiàn)出良好的抗增殖活性(IC50 = 0. 5 μ M)。由Norvatis/Chiron開發(fā)的CHIR-265強力地抑制若干種激酶，如 B-Raf-V600E(IC50 = 19nM)、KDR (IC50 = 70nM)、PDGFR-b (IC50 = 30nM)和 C-KitdC50 = 20nM)。CHIR-265在用于黑素瘤治療的一期臨床調(diào)查下。近來，Raf抑制劑的抗藥性問題浮現(xiàn)出來。Montagut和同事培育了在Raf抑制劑 (AZ628)的存在下攜帶B-Raf-V600E突變種的M14細胞株(人體黑素瘤細胞系)，并獲得耐 Raf抑制劑(AZ6^)的克隆體。他們基于該實驗解釋了發(fā)生Raf抑制劑的耐藥性的機理。 如果抑制了 B-Raf，則C-Raf的蛋白表達水平提高，并且對B-Raf_V600E的藥物抑制活性下降。但是格爾德霉素即HSP90抑制劑的敏感性在耐Raf抑制劑(AZ628)的黑素瘤細胞系上增加。因此，HSP90抑制可以克服Raf抑制劑的耐藥性問題(Montagut，C. Cancer Research, 2008，68，4853)。還被稱作KDR/Flk-1 (含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體/胎肝激酶)的VEGFR-2 (血管內(nèi)皮生長因子受體-2)屬于受體酪氨酸激酶的III族類別，并且與最終導(dǎo)致從既存的血管形成新的血管的血管生成過程密切相關(guān)。血管生成與諸如癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變和新生血管性青光眼的病理狀況相關(guān)。眾所周知，VEGFR-2的抑制作用抑制血管生成， VEGFR-2已經(jīng)被視為用于癌癥治療的有前景的分子靶。VEGF主要在血管內(nèi)皮細胞、生血細胞和基質(zhì)細胞中在缺氧狀態(tài)下且通過TGF、白介素和細胞生長因子如PDGF的刺激而生成。VEGF結(jié)合到VEGF受體(VEGFR)-1、-2和-3。 VEGFR的信號特異性更加細致地由神經(jīng)菌毛素(neurophilin)、硫酸乙酰肝素、包括鈣粘素和整合素的共同受體(輔助受體)來控制。VEGF 的生物學(xué)功能通過 III 型 RTK、VEGFR-1 (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3 (Flt-4)介導(dǎo)。VEGFR變得與Rns、Kit和PDGFR密切相關(guān)。然而，VEGF-A聯(lián)合體與 VEGFR-I和-2組合，VEGF-C結(jié)合到VEGF-2和-3。然而，對于血管生成，優(yōu)先地需要VEGF-A和-B，VEGF-C和-D對于淋巴血管生成是必需的。新生血管起到用于將營養(yǎng)物質(zhì)和氧提供到腫瘤的通路角色，并起到癌細胞轉(zhuǎn)移的作用，癌細胞轉(zhuǎn)移對于癌細胞的增殖和入侵來說是必要的。在正常細胞的情況下，通過血管生成加速的物質(zhì)(血管生成刺激物)和抑制血管生成的物質(zhì)(血管生成抑制物)的相互調(diào)節(jié)，使血管生成在生物體內(nèi)達到平衡，但是在癌細胞的情況下，這種平衡被破壞，且VEGFR被VEGF (血管內(nèi)皮生長因子)激活，VEGF大多數(shù)對血管內(nèi)皮細胞造成大的影響。已經(jīng)在多方面研究和開發(fā)了對諸如VEGFR的受體酪氨酸激酶起到抑制作用的小分子抑制劑，發(fā)現(xiàn)這些抗血管生成劑能夠用于治療大多數(shù)實性腫瘤的可能性非常大。另外，與細胞毒素抗癌劑相比，它們的優(yōu)點在于具有預(yù)期治療功效，且副作用相對較小。已經(jīng)確定并推行了大量小分子VEGFR-2抑制劑，這些中的一些當(dāng)前正在臨床研究中(Schenone 等，Curr. Med. Chem. 2007 ；14 :2495.)。作為包括 VEGFR-2 抑制的多靴點酪氨酸激酶抑制劑的索拉非尼和蘇尼替尼(Simitinb)已經(jīng)展開。與血管生成有關(guān)的另一受體酪氨酸激酶是主要在血管內(nèi)皮上表達的Tie-2。還在造血細胞中發(fā)現(xiàn)Tie-2。發(fā)現(xiàn)血管生成素Angl和Ang 2作為Tie_2配體(Davis等，Cell 1996 ；87 :1161.)。結(jié)合到Tie_2的細胞外結(jié)構(gòu)域的Ang 1引起Tie_2激酶結(jié)構(gòu)域的自磷酸化，但奇怪的是沒有激活MAPK，也沒有刺激有絲分裂發(fā)生?？雌饋鞟ng 2在淋巴管系統(tǒng)中起到關(guān)鍵作用。已經(jīng)證實，利用顯性負的Tie-2受體的Tie-2抑制減少了小鼠的腫瘤血管生成和生長(Lin 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 ；95 :8829.)。主要在神經(jīng)和排泄系統(tǒng)中表達的RET (在轉(zhuǎn)染期間重排的)原癌基因?qū)儆谑荏w酪氨酸激酶族。RET的N端細胞外結(jié)構(gòu)域由四個類鈣粘素重復(fù)、鈣結(jié)合位點、9個N-糖基化位點和半胱氨酸富集區(qū)域構(gòu)成(Airaksinen等，Nat. Rev. Neurosci. 2002 ；3 :383.)。至少12 個酪氨酸自磷酸化位點位于RET異形體的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中(Liu，J. Biol. Chem. 1996 ；271 5309.)。例如，在RET9異形體的細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域中存在16種酪氨酸。結(jié)合到RET的細胞外部分的GFL/GFR-α復(fù)合體致使RET的激酶結(jié)構(gòu)域自磷酸化和激活(Aiaksinen等，Nat. Rev. Neurosci. 2002 ；3 :383.)。GNDF((源自神經(jīng)膠質(zhì)的親神經(jīng)因子)族配體，即GFL由 ⑶NF、artemin、neurturin 和 pers印hin 構(gòu)成。由 4 個亞型(GFR- α 1-4)構(gòu)成的 GNDF 族受體即GFR-α表示糖基化磷脂酰肌醇錨定共同受體。已經(jīng)報道了 RET對小鼠的副交感神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及腎的發(fā)育起到重要作用(Pachnis等，Development 1993 ；119 =1005. ) 0失去由胚層突變引起的功能的RET與先天性巨結(jié)腸疾病相關(guān)(Manie等，Trends Genet. 2001 ； 17 :580.)，先天性巨結(jié)腸疾病被定義為末端腸道的先天性無神經(jīng)節(jié)細胞癥。相比之下，發(fā)現(xiàn)功能RET突變的獲得與人類癌(例如，多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2A型(MEN2A)、MEN2B和家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC))相關(guān)聯(lián)。具體地說，RET證明是甲狀腺癌治療的有希望的分子靶(Cote和 Gagel，N. Engl. J. Med. 2003 ；349 :1566.)。作為致癌融合酪氨酸激酶的Bcr-Abl由位于染色體22上的Bcr (斷點簇區(qū)域)基因和來自染色體9的Abl(V-abl Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同源體)基因的異常移位產(chǎn)生。這種典型的染色體移位被稱為!Philadelphia染色體(Nowell和Hungerford， J. Natl. Cancer Inst. 1960 ；25 :85.)。Bcr-Abl融合蛋白的尺寸由Bcr室的斷點來確定。除了與白血病有關(guān)的Bcr-Abl的三種異形體(190、210、230kDa)之外，p210Bcr_Abl已經(jīng)證實足以引起CML (慢性骨髓白血病)?；瘜W(xué)型為苯氨嘧啶(PAP)的Gleevec (甲磺酸伊馬替尼
其中，
權(quán)利要求
1. 一種由下面的化學(xué)式1表示的吲唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [化學(xué)式1]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，其中，&為氫、羥基、甲氧基、乙氧基或I-(CH2) η-ΝΗ-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，其中，民為氫、二甲胺、嗎啉基、苯基、取代有CF3 的苯基，或環(huán)丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，其中，A為取代有R4和-NHR5的苯基或噻吩基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，其中，R4為氫或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，其中，&的5元或6元雜芳基為噻吩基、呋喃基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，其中，所述&是苯基、(三氟甲基)苯基、4-硝基-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3，5-二 (三氟甲基)苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、3-嗎啉代-5-(三氟甲基)苯基、2，3_ 二氯苯基、和 CF3 ；、2，4_ 二甲基苯基、4-G4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、苯甲基、3，4- 二甲氧基苯甲基、噻吩基、5-溴噻吩基、卩比嗪基、呋喃基、2，5-二甲基呋喃基、5-(4-甲氧基苯基)呋喃基、5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃基、異嗯唑基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑基、噠嗪基、吡啶基、3-氯吡啶基、噻唑基、4- -(吡啶-4-基)噻唑基、萘基、 4，7_ 二甲氧基萘基、苯并[b]噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、二氫吡咯基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲唑基、吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基或二氫苯并呋喃基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲唑衍生物，所述吲唑衍生物選自于由以下物質(zhì)組成的組1)6-(4-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；2)6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；3)6- (4- (5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；4)6-(4-(吡嗪-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；5)6-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；6)644-(2,5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；7)6-(4-(5-甲基異噁唑-3-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；8)6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；9)6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；10)6-(噠嗪-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；11)6-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；12)6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；13)6- (4- (3-氯異煙酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；14)6-(4-(噻唑-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；15)6- (4- (4，7- 二甲氧基-1-萘甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；16)6-(4-(5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；17)6-(4-(吡啶-4-基)噻唑-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；18)6- (4- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；19)6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)_1Η_吲唑-3-羧酸乙酯；20)6-(4-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；21)6-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；22)6-(4-(3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；23)6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；24)N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；25)6- (4- (5- (4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；26)6- (4- (5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；27)6-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；28)6-(4-(3-(3,5-^(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-甲基-IH-吲唑-3-酰胺；29)N-甲基-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；30)N-(2-嗎啉代乙基)-6-0-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1Η-吲唑-3-酰胺；31)6- (4- (5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N- (2-嗎啉代乙基)-IH-叼丨唑-3-酰胺；32)6- (4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N- (2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；33)6- (4- (2，5- 二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N- (2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；34)6- (4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-酰胺基)苯基)-N- (2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；35)6-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；36)6-(4-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)-N_(2_嗎啉代乙基)_1Η_吲唑-3-酰胺；37)N-甲基-6- (4-(噠嗪-4-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；38)5-甲基-N-0-(3-(甲基氨基甲?；?-IH-吲唑-6-基)苯基)異噁唑_3_酰胺；39)N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；40)N-甲基-6-(444-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；41)N-(4-(3-(甲基氨基甲?；?-IH-吲唑-6-基)苯基)噻唑_4_酰胺；42)5-(4-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；43)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；44)6-(3-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；45)6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；46)6-(3-(5-甲基異噁唑-3-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；47)6-(3-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；48)6-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；49)6-(3-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；50)N-(2-嗎啉代乙基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；51)6-(3-氨基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；52)6-(3-(3-嗎啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1Η-吲唑-3-羧酸甲酯；53)6-(5-氨基-2-甲基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；55)6-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；56)6-(3-(3-(2,4-二甲基苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；57)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)_2_甲基苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙58)6-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；59)6-(3-(3-嗎啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；60)6-(3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)_1Η_吲唑-3-酰胺；61)6-(3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基_1Η_吲唑-3-酰胺；62)6-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)苯基)_N_乙基_1Η_吲唑-3-酰胺；63)6-(3-(3-(2,4-二甲基苯基)脲基)苯基)_N_乙基_1Η_吲唑-3-酰胺；64)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)_2_甲基苯基)_N_嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；65)6- (5- (3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N- (2- ( 二甲基氨基) 乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；66)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)_2_甲基苯基)-N-環(huán)丙基-IH-吲唑-3-酰胺；67)6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；68)6-(3-(3-(三氟甲基)苯基亞磺酰氨基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；69)6-(3-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)_3_(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；70)6-(3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸甲酯；71)6-(2-甲基-5-(344-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；72)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；73)N-甲基-6- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；74)6- (2-甲基-5- (3- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；75)N-甲基-6- (2-甲基-5- (3- (3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)苯基) 脲基)苯基)-IH-吲唑-3-酰胺；76)6-(3-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)_1Η_吲唑-3-羧酸乙酯；77)6- (3- (3- (4-羥基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N- (2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺；78)6-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)_1Η_吲唑-3-羧酸甲酯；79)1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羥基甲基)-IH-吲唑-6-基)苯基)脲；80)6-(5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲?；?噻吩-3-基)-IH-吲唑-3-羧酸乙酯；或81)6- (4- (2，5- 二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N- (2-嗎啉代乙基)-IH-吲唑-3-酰胺鹽酸鹽。
9.一種含有由權(quán)利要求1中的化學(xué)式1表示的吲唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的用于預(yù)防或治療由異常細胞增殖引起的疾病的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述吲唑衍生物抑制從由b-raf、KDR、 Fms, Tie2、SAPK2a和Ret組成的組中選擇的蛋白激酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，由異常細胞增殖引起的疾病選自于由胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑素瘤癌、乳腺癌、結(jié)節(jié)性硬化病、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎細胞癌、骨肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、牛皮癬和纖維腺瘤組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述血癌選自于由白血病、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合癥組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
全文摘要
公開了由下面的化學(xué)式1表示的新型吲唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物以及含有其作為活性成分的用于預(yù)防或治療增殖性疾病的藥物組合物。由于對諸如b-raf、KDR、Fms、Tie2、SAPK2a和Ret的蛋白激酶(這些蛋白激酶誘發(fā)由異常細胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制作用，所以該新型吲唑衍生物可以用于預(yù)防或治療由異常細胞增殖引起的疾病。
文檔編號C07D231/56GK102239150SQ200980148996
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者吳昌鉉, 咸泳搢, 孫正范, 崔煥根, 樸桐湜, 權(quán)炳穆, 李招夏, 柳景昊, 沈臺輔, 河在斗, 河廷美, 趙成倫, 金煥, 韓東初 申請人:韓國化學(xué)研究院, 韓國生命工學(xué)研究院, 韓國科學(xué)技術(shù)研究院