專利名稱：制備四嗪衍生物的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備四嗪衍生物的改進的工藝。特別地，本發(fā)明涉及一種制備工業(yè)上可行的替莫唑胺及其衍生物的工藝，由此通過在適當(dāng)選擇的溶劑中吸收有害的異氰酸酯尤其是MIC來安全地處理它們。背景替莫唑胺(TMZ)是顯示出抗腫瘤活性的咪唑并四嗪衍生物。TMZ的體內(nèi)活性歸于其有效的甲基化活性。TMZ是以含有5mg、20mg、100mg或250mg TMZ的膠囊形式以商標(biāo)名 TEM0DAR可得到的。TMZ顯示為治療難治的間變性星形細胞瘤、腦瘤形式、多形性膠質(zhì)母細胞瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。TMZ是具有化學(xué)結(jié)構(gòu)3，4_ 二氫-3-甲基_4_氧代咪唑并[5，l_d] 1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺或3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5，l-d]-l，2，3，5-四氮嗪_4_ (3H)-酮的
化合物的縮寫。其具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種制備式(I)的四嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的工藝
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其中R1是甲基，且民和R4是相同的且都是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的工藝，其中所述溶劑是二噁烷。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的工藝，其中步驟i)包括熱解N'-甲基-N，N-二苯基脲。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝，其中所述N'-甲基-N，N-二苯基脲的熱解進行1小時至5小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的工藝，其中所述N'-甲基-N，N-二苯基脲的熱解在從200°C至300°C的溫度下進行。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的工藝，其中在步驟(iii)中得到的反應(yīng)混合物被維持在35°C至90°C持續(xù)6小時至M小時。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的工藝，其中所述式(III)的化合物與所述式(II)的化合物的摩爾比為從1.8 1至5 1。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的工藝，其中，溶解所述式(III)的化合物的所述溶劑與所述式(II)的化合物的比率為從2 1至10 1。
10.一種式(I)的化合物，通過根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的工藝得到。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的替莫唑胺，具有從98%至99.5%的純度。
12.—種組合物在合成如前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)的化合物中的用途， 所述組合物包含吸收到如前述權(quán)利要求中任一項所定義的溶劑中的如前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(III)的化合物。
13.一種制備如以上所要求保護的四嗪衍生物的工藝，所述工藝在本文基本上在實施例和圖中例證。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備式(I)的四嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的工藝，其中，R1表示氫原子、直鏈的或支鏈的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基是未被取代的或被選自以下的1個、2個或3個取代基取代鹵素原子、直鏈的或支鏈的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；捅交霰交俏幢蝗〈幕虮贿x自以下的一個或多個取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和硝基；或R1表示C3-C8環(huán)烷基；且R2表示式-(C＝O)NR3R4的基團，其中R3和R4獨立地選自氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C8環(huán)烷基，該工藝包括i)提供式(III)的化合物R1-N＝C＝O，其中R1是如所定義的；ii)將式(III)的化合物吸收到溶劑中以得到式(III)的化合物的溶液；iii)將式(II)的化合物加到如此得到的溶液中，以得到如上所定義的式(I)的化合物，其中R2是如上所定義的；iv)通過加入水來分解剩余的任何過量的式(III)的化合物；以及v)任選地，用藥學(xué)上可接受的酸或堿使如此得到的化合物成鹽。
文檔編號C07D487/04GK102256978SQ200980149596
公開日2011年11月23日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
發(fā)明者拉詹·古普特, 普拉溫·巴維斯卡, 羅希特·查圖維迪 申請人:利萊恩斯生命科學(xué)有限公司