專利名稱：用于治療與ampk活性有關(guān)的疾病的四氫三嗪化合物的制作方法
用于治療與AMPK活性有關(guān)的疾病的四氫三嗪化合物本發(fā)明涉及用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)控與AMP激活性蛋白激酶(AMPK) 的活性有關(guān)的生理和病理狀況的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)控由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介導(dǎo)和 /或擴(kuò)散的疾病的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物是5，6-二氫-4-二甲基氨基-2-亞氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪和/或其生理可接受的鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述疾病選自糖尿病、前驅(qū)糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖癥、腎肥大、腎衰竭、糖尿病腎病、神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、癌癥、 炎癥、心血管疾病、阿爾茨海默氏病以及衰老，優(yōu)選選自腎肥大和糖尿病腎病。
4.用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)控由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介導(dǎo)和 /或擴(kuò)散的疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的有效量的至少一種權(quán)利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的輔劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述活性成分與至少另一種活性成分，優(yōu)選ACE抑制劑、 ATl拮抗劑、利尿劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和/或水楊酸鹽藥物組合。
6.至少一種權(quán)利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽用于激活 AMP激活性蛋白激酶的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述AMP激活性蛋白激酶的活性增強(qiáng)至少30%，優(yōu)選所述AMP激活性蛋白激酶的活性至少增加1倍。
8.權(quán)利要求6的用途，用于增強(qiáng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。
9.權(quán)利要求6的用途，用于減輕足細(xì)胞病。
10.權(quán)利要求9的用途，其中增加、優(yōu)選恢復(fù)腎小球突觸足蛋白表達(dá)，和/或降低腎小球?qū)诱尺B蛋白表達(dá)。
11.權(quán)利要求6的用途，用于降低活性氧的產(chǎn)生。
12.用于治療由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介導(dǎo)和/或擴(kuò)散的疾病的方法，其中給予需要此類治療的哺乳動物有效量的至少一種權(quán)利要求1所限定的式(I)的化合物和 /或其生理可接受的鹽。
13.用于體外診斷糖尿病腎病的方法，其包括以下步驟-將采集白哺乳動物的足細(xì)胞樣品與對突觸足蛋白具有特異性的物質(zhì)一起孵育，-測定特異性孵育產(chǎn)物，-使信號或信號變化的量與所述樣品中突觸足蛋白濃度相關(guān)聯(lián)，以及-通過將所述突觸足蛋白濃度與非凋亡和/或凋亡足細(xì)胞樣品中的另一突觸足蛋白濃度進(jìn)行比較，來檢測糖尿病腎病，其中糖尿病腎病的階段和所述突觸足蛋白濃度成反比。
14.突觸足蛋白作為足細(xì)胞病的生物標(biāo)記的用途。
15.篩選減輕足細(xì)胞病的化合物的方法，其包括以下步驟-提供其足細(xì)胞能表達(dá)突觸足蛋白的細(xì)胞系統(tǒng)或其樣品，其中所述系統(tǒng)選自單細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)物、組織、器官和哺乳動物，-將至少部分的所述系統(tǒng)與待篩選的化合物一起孵育，-使信號或信號變化的量與所述系統(tǒng)中突觸足蛋白濃度相關(guān)聯(lián)，-通過將所述突觸足蛋白濃度與非凋亡和/或凋亡足細(xì)胞的對照細(xì)胞系統(tǒng)中的另一突觸足蛋白濃度進(jìn)行比較，來檢測足細(xì)胞病水平，以及任選地-檢測減輕足細(xì)胞病的化合物與AMP激活性蛋白激酶基因或其調(diào)節(jié)基因、或者所述基因中任一個的產(chǎn)物、或者包括所述基因中任一個或其基因產(chǎn)物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分的特異性相互作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)控與AMP激活性蛋白激酶(AMPK)的活性有關(guān)的生理和/或病理狀況的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽，其中基團(tuán)R1-R6具有權(quán)利要求1所述的含義。本發(fā)明的另一目的涉及所述化合物用于增強(qiáng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善足細(xì)胞病和/或降低活性氧(ROS)產(chǎn)生的用途。本發(fā)明還涉及體外診斷糖尿病腎病的方法和篩選減輕足細(xì)胞病的化合物的方法，在各情況下均通過應(yīng)用突觸足蛋白作為生物標(biāo)記。
文檔編號C07D251/10GK102245581SQ200980149906
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者D·克拉沃, D·梅桑若, S·埃爾巴瓦布, S·阿拉庫-博澤克 申請人:普克塞爾公司